武漢病毒所裴榮娟/陳新文團隊在乙型肝炎病毒cccDNA轉錄調控機制研究中取得新進展

我國仍有大量慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者，乙型肝炎病毒（HBV）感染后在細胞核形成共價閉合環狀DNA（cccDNA），cccDNA的長期維持和難以清除是抗病毒治療無法根治慢乙肝的根本原因。對cccDNA維持機制的研究是開發沉默或清除cccDNA全新療法的基礎。

2026年2月10日，中國科學院武漢病毒研究所裴榮娟/陳新文團隊聯合廣州國家實驗室范小英團隊在學術期刊Nucleic Acids Research上發表了題為“Chromatin remodeler BAF maintains HBV cccDNA transcriptional competence and represents a therapeutic target”的研究論文，探討了BAF復合物對cccDNA的轉錄調控機制。

研究利用鄰近標記技術（TurboID-dCas9）篩選和鑒定在cccDNA的CP啟動子區結合的宿主蛋白，發現BAF復合物（SWI/SNF復合物）的支架亞基 SMARCC2 在轉錄水平參與調控HBV感染復制。在多種HBV感染、復制模型中證實干擾SMARCC2表達抑制HBV cccDNA的轉錄活性，進而發現針對BAF復合物酶活亞基SMARCA2/4的抑制劑和降解劑均抑制 cccDNA的轉錄活性。

BAF復合物是一類染色質重塑復合物，通過改變核小體結構調控染色質可及性。研究進而利用染色質免疫共沉淀（ChIP-seq）、DNA-pulldown、ATAC-seq等實驗揭示BAF復合物促進病毒轉錄的分子機制。發現SMARCC2結合cccDNA的增強子-啟動子區，并降低該區域核小體水平。干擾BAF復合物導致cccDNA的組蛋白乙酰化修飾降低、SMC5/6復合物的結合增強、RNA聚合酶II和轉錄因子（HNF4A）結合降低。這些結果提示BAF復合物通過維持cccDNA特定區域（CP區）的核小體缺失狀態而增強該區域的可及性，有利于轉錄因子、轉錄起始復合物的結合。

在HBV感染的肝人源化小鼠中證實BAF復合物酶活抑制劑降低HBV的復制水平，血清HBV DNA和肝內HBV RNA均明顯降低，但肝內cccDNA的水平未受到明顯抑制，進一步說明抑制BAF復合物導致cccDNA的表觀沉默，提示BAF復合物作為功能性治愈靶點的可能性。

本研究工作主要由武漢病毒研究所與廣州國家實驗室聯合培養博士生黃丹，武漢病毒研究所博士生鄭義和中山大學與廣州國家實驗室聯合培養博士生鄧恩澤完成，裴榮娟研究員、陳新文研究員和范小英研究員為論文通訊作者。

BAF復合體調控cccDNA轉錄的機制

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag073

本期編輯：Chem LT