馬年新年第一天！浙江大學發(fā)表最新Nature論文：從頭設(shè)計GPCR外骨骼蛋白，靶向調(diào)控GPCR跨膜結(jié)構(gòu)域

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

G 蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor，GPCR）是人體內(nèi)最大的膜蛋白家族，負責將細胞外的各種信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)，調(diào)控著廣泛的生理過程，也是當前最主要的藥物靶點，目前主要通過其內(nèi)源性激動劑結(jié)合的正構(gòu)位點進行靶向治療。然而，變構(gòu)調(diào)節(jié)已成為 GPCR 藥物研發(fā)領(lǐng)域中一種前景廣闊的創(chuàng)新策略。

2026 年 2 月 16 日，在農(nóng)歷馬年新年鐘聲敲響時，浙江大學張巖教授、章敏研究員團隊在國際頂尖學術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：De novo Design of GPCR Exoframe Modulators 的研究論文。

該研究打破了傳統(tǒng) GPCR 配體設(shè)計的思維定式，首次提出了“GPCR外骨骼蛋白（GEM）” 這一全新概念。研究團隊利用深度學習方法，成功從頭設(shè)計（

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在這項最新研究中，研究團隊受跨膜蛋白對 GPCR 天然調(diào)控機制的啟發(fā)，研發(fā)了GPCR 外骨骼蛋白（GPCR exoframe modulator，GEM）——一種特異性靶向 GPCR 跨膜結(jié)構(gòu)域的從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)。研究團隊通過采用類幻覺（Hallucination-like）設(shè)計方法，構(gòu)建了具有三種結(jié)構(gòu)提示（Structural Prompting）的 GEM 以實現(xiàn)理想結(jié)合模式。

GEM 的從頭設(shè)計流程與結(jié)構(gòu)提示策略

研究團隊進一步選取多巴胺 D1 受體（D1R）作為原型模型，系統(tǒng)研究了四種 GEM——GEManchor（錨定型）、GEMBAM（偏向別構(gòu)型）、GEMNAM（負向別構(gòu)型）和 GEMago-PAM（激動-正向別構(gòu)型）。結(jié)構(gòu)研究與功能實驗表明，這些 GEM 能結(jié)合跨膜結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮多種變構(gòu)調(diào)節(jié)功能，其中，GEMago-PAM可恢復多種多巴胺 D1 受體（D1R）功能缺失突變體的活性，這為 GPCR 相關(guān)疾病治療提供了潛在新靶點。

GEM 挽救 D1R 的功能缺失突變

總的來說，該研究首次提出靶向跨膜結(jié)構(gòu)域的 GEM 可作為 GPCR 變構(gòu)調(diào)節(jié)的有效工具，同時凸顯了基于深度學習方法在設(shè)計功能導向型膜蛋白方面的巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09957-1