Nat Commun：脂肪里也有“臥底”？護好這群免疫細胞，糖尿病風險或可逆轉！

如今，肥胖早已不只是體態問題，全球范圍內超十億人受超重或肥胖困擾，其中相當一部分正一步步走向2型糖尿病。當我們聚焦減重、控糖、GLP-1類藥物的“耐藥困境”時，美國匹茲堡大學的科學家們將視角轉向了脂肪組織中鮮少被關注的免疫細胞。

他們發現，那里藏著一群默默“維穩”的“免疫守衛”，它們的消失正是肥胖向糖尿病演進的關鍵轉折點。

近日，發表在

Nature Communications

內臟脂肪為何被稱為“危險脂肪”？長期以來，科學家認為核心答案是炎癥——腹部脂肪堆積會異常激活免疫系統，釋放大量促炎因子，逐漸侵蝕細胞對胰島素的響應能力。

但這項研究發現，脂肪組織中的免疫細胞并非全是“壞分子”：其中一類名為“組織定居巨噬細胞”的免疫細胞，是天然駐留于脂肪組織的“守護者”。

它們與血液單核細胞分化而來的促炎型巨噬細胞（CX?CR1?CCR2?）截然不同，自身不參與炎癥反應，反而承擔著清理代謝廢物、維持組織穩態的關鍵任務，就像脂肪組織里的“片警”，默默維系秩序。

這些“免疫守衛”的存活，高度依賴一種名為SerpinB2的蛋白。它編碼的纖溶酶原激活物抑制劑-2（PAI-2），此前在凝血領域已被深入研究，但其代謝免疫中的角色卻是首次被揭示。

研究證實，SerpinB2是這些定居巨噬細胞的“生存護身符”：它通過調控線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），促進關鍵抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的生成，進而阻止促凋亡因子細胞色素c從線粒體泄漏到細胞質，避免細胞啟動“自殺程序”。

更關鍵的是，定居巨噬細胞（CX?CR1?CCR2?）還高表達谷胱甘肽合成相關基因及谷氨酸轉運蛋白Slc7A13，進一步強化自身抗氧化能力，而單核來源巨噬細胞則缺乏這一特性。

VAT單核細胞來源的巨噬細胞與駐留巨噬細胞具有不同的轉錄組特征

然而，肥胖狀態會徹底打破這一平衡。研究人員在肥胖小鼠和2型糖尿病患者的內臟脂肪組織中均觀察到：SerpinB2的表達水平急劇下降，組織定居巨噬細胞大量凋亡，而促炎型巨噬細胞則趁機浸潤。

追根溯源發現，幕后黑手是肥胖時顯著升高的炎癥因子干擾素-γ（IFN-γ）——它會誘導轉錄抑制因子Ikaros結合到SerpinB2基因的啟動子區，直接“靜默”這一保護基因。

當SerpinB2缺位，定居巨噬細胞失去線粒體保護，線粒體活性氧（ROS）激增，細胞凋亡加劇；脂肪組織失去約束后，脂肪細胞肥大、炎癥因子（IL-1β、TNF-α 等）釋放增加，胰島素信號傳導關鍵分子（p-Akt、Glut4）表達下調，最終導致胰島素抵抗。

更令人振奮的是，研究團隊找到了多條有效干預路徑。首先，選擇性敲除髓系細胞中的IFN-γ受體（Ifngr1），可阻斷IFN-γ對SerpinB2的抑制，恢復定居巨噬細胞數量，使肥胖小鼠的脂肪細胞直徑減小、葡萄糖耐受性增強、胰島素敏感性回升。

其次，補充N-乙酰半胱氨酸（NAC）——谷胱甘肽的前體，能直接增強線粒體抗氧化能力，不僅逆轉了SerpinB2缺陷小鼠的定居巨噬細胞凋亡，還抑制了脂肪細胞分化，降低血清甘油三酯、游離脂肪酸水平。

此外，補充IL-4也能改善SerpinB2缺陷小鼠的胰島素抵抗，其機制與激活抗炎通路、提升胰島素信號相關基因（Slc2a4、Irs1 等）表達有關。

值得關注的是，研究通過Seahorse代謝分析證實，肥胖時巨噬細胞的線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）活性與炎癥水平正相關——SerpinB2缺陷會進一步升高OXPHOS活性，加劇炎癥。

而敲低線粒體復合物IV關鍵基因Cox10，可降低巨噬細胞炎癥，改善代謝表型。這表明，線粒體功能調控是連接免疫細胞存活與代謝穩態的核心樞紐。

這項研究的巧妙之處，在于跳出了“單純抑制炎癥”的傳統思路，聚焦細胞生存調控這一上游環節。

過去我們常將脂肪組織免疫細胞與炎癥劃等號，卻忽略了這群“隱形守衛”的核心作用。更具轉化潛力的是，SerpinB2并非全新靶點，其相關通路的研究已有基礎，為后續藥物開發提供了便利。

目前研究人員正篩選可提升SerpinB2水平的小分子化合物，目標是推進至臨床試驗，與GLP-1類藥物形成互補——GLP-1雖能減重，卻并非人人持久有效，若能從根本上穩住脂肪組織免疫環境，或許能為減重瓶頸期患者提供新出路。

研究中還有一個關鍵細節：給肥胖小鼠補充抗氧化劑后，定居巨噬細胞“重啟”，胰島素抵抗改善。這并非鼓勵自行服用保健品，畢竟動物實驗與人體環境仍有距離，但它仍傳遞了明確信號：細胞生存環境決定代謝命運，改善線粒體健康不僅是抗衰老口號，更是代謝疾病的破局關鍵。

未來，通過靶向SerpinB2通路穩住脂肪組織的“免疫守衛”，或許能讓更多肥胖人群避開糖尿病陷阱，為代謝疾病防控開辟一條不依賴持續減重的全新路徑。

參考資料：

[1]Vasamsetti, S.B., Sadaf, S., Uddin, M.A. et al. Tissue-resident macrophage survival depends on mitochondrial function regulated by SerpinB2 in chronic inflammation. Nat Commun 17, 1493 (2026). doi:10.1038/s41467-026-69196-4

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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