Cell全新子刊：利用鐵死亡，清除衰老細胞，延長健康壽命

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老（Aging）是組織內環境穩定性的逐漸喪失以及生理功能和整體健康水平的下降，從而導致多種慢性疾病的發病率上升。這種衰退是由多種細胞和分子特征所驅動的，包括細胞衰老、基因組不穩定、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、營養感知失調、線粒體功能障礙、干細胞耗竭、細胞間通訊改變等等。這些衰老特征并非孤立的事件，而是相互關聯的，一個方面的變化往往會牽動其他許多方面。

其中，細胞衰老（Cellular Senescence）尤為突出，成為衰老的關鍵特征和關鍵驅動因素，衰老細胞（Senescent Cell，SnC）負擔隨年齡增長而增加這一現象與幾乎所有其他衰老標志密切相關。因此，選擇性清除衰老細胞，成為延長健康壽命、治療年齡相關疾病的一種有前景的治療干預手段。

近日，Cell Press（細胞出版社）推出的全新子刊——Cell Press Blue，發表了一篇題為：Polyunsaturated lipid senolytics exploit a ferroptotic vulnerability in senescent cells 的研究論文。

該研究表明，共軛多不飽和脂肪酸（特別是 α-桐酸及其甲酯衍生物），可作為衰老細胞清除劑（Senolytics），利用衰老細胞的鐵死亡脆弱性，選擇性清除多種衰老細胞、減少組織衰老并延長小鼠健康壽命。

細胞衰老是衰老過程的關鍵驅動因素，并導致組織功能障礙以及年齡相關病理變化。衰老細胞清除劑（Senolytics）已成為延長健康壽命和治療年齡相關疾病的一種有前景的治療干預手段。

在這項新研究中，研究團隊通過基于衰老細胞的表型篩選，鑒定出了共軛多不飽和脂肪酸（Conjugated PUFA，雙鍵交替排列的多不飽和脂肪酸），特別是 α-桐酸（α-eleostearic acid，α-ESA）及其甲酯衍生物，作為能夠有效清除多種衰老細胞、減少組織衰老并延長小鼠健康壽命的衰老細胞劑（Senolytics）。

這些共軛多不飽和脂肪酸能夠高效嵌入細胞膜，通過利用衰老細胞因升高的鐵水平、胞質多不飽和脂肪酸和活性氧（ROS）水平而極易發生脂質過氧化的特點，選擇性誘導衰老細胞發生鐵死亡（ferroptosis）而非細胞凋亡或壞死，從而誘導衰老細胞的清除。機制研究進一步揭示了它們在鐵死亡通路中的關鍵靶點——ACSL4、LPCAT3 和 ALOX15，這些靶點對于脂質誘導的衰老細胞清除至關重要。

該研究的核心發現：

• 共軛多不飽和脂肪酸 α-ESA 及其甲酯衍生物可選擇性清除多種衰老細胞；

• 這些脂質 Senolytics 可減少老年小鼠的組織衰老，并延長其健康壽命；

• α-ESA 通過鐵死亡而非細胞凋亡或壞死來誘導衰老細胞的清除；

• 脂質過氧化是衰老細胞選擇性脆弱性的基礎。

總的來說，這些發現將共軛多不飽和脂肪酸確定為可誘導鐵死亡的衰老細胞清除劑，并確立了鐵死亡作為衰老細胞的一個可靶向的脆弱性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00002-2