《Nature》阻止整合酶絲狀結構形成，艾滋病毒或將不再具有感染性

在經著色處理后的電子顯微照片中，紅色的HIV病毒顆粒，正從藍色的受感染T細胞中復制釋放。圖片來源：美國國家過敏與傳染病研究所/Unsplash。

紅楓灣APP：2月18日，特拉華大學一研究團隊在《Nature》上發表的一項新研究，發現了病毒蛋白整合酶此前未知的全新作用，為新的艾滋藥物研發提供了一個潛在的新方向。

為找到阻斷HIV傳播的新藥物靶點，特拉華大學化學與生物化學系教授Juan R. Perilla及其研究團隊，十多年來一直在探究HIV的保護外殼（即病毒衣殼）及其內部包裹蛋白質的結構與功能。

窺探HIV病毒顆粒內部

Perilla表示，保護HIV病毒的衣殼形似一個略圓的冰激凌甜筒，直徑僅約120納米（大約是人類頭發直徑的1/800），極其微小、脆弱、結構緊密且在不斷變化。觀察HIV內部結構絕非易事。

為揭示其隱藏的微觀結構，研究團隊與英法合作機構開展了深度合作，并結合了先進的顯微成像、分子建模和實驗驗證等多種技術。

?冷凍電鏡成像實驗：在弗朗西斯·克里克研究所進行，為隔絕振動和磁場干擾，該設備在地下約20米。樣品在毫秒內被冷凍，溫度低于外太空環境，并使用電子束而非光線進行成像，以捕捉原子級別的精細結構細節。

Perilla表示，這種方法會產生數百萬張冷凍病毒顆粒的二維圖像，這些圖像必須經過篩選、平均和配準，才能構建出三維模型，進而清晰呈現單個蛋白的結構（這一過程離不開高性能計算的支持）。

?在確定整體形狀后，分子建模提供了化學層面的細節。研究人員構建了符合冷凍電鏡數據的原子級模型，揭示了病毒各組件如何相互嵌合。

?先前針對病毒抑制的實驗也為該研究提供了更多見解。研究團隊使用了名為ALLINIs的特殊抑制劑，來干擾整合酶形成更大聚集體（寡聚化）的過程。研究證實，該過程也會破壞整合酶與衣殼之間的相互作用。

研究發現

科學家們早已知曉，整合酶能幫助HIV將自身遺傳物質插入人類DNA中。但這項新研究首次提供的直接證據表明——在HIV生命周期的更早階段（即病毒成熟為具有感染性的個體時），整合酶就發揮著關鍵的結構作用。

研究團隊利用高分辨率冷凍電子顯微鏡技術發現，整合酶蛋白會形成黏性絲狀結構，排列在衣殼內部。這些絲狀結構的每一段都能精準嵌入衣殼的六邊形結構中，同時緊緊抓住HIV的RNA基因組。這種拉鏈式的排列方式會組織和包裝病毒，為其劫持細胞并開始自我復制做好準備。

Perilla表示，整合酶在HIV衣殼內部發揮著結構作用——這是出乎意料的。這種蛋白會形成絲狀結構，將RNA錨定在衣殼上。沒有這些絲狀結構，病毒就不具有感染性。

研究意義

Perilla表示，雖然一些臨床前抑制劑會影響這些相互作用，但美國食品藥品監督管理局尚未批準靶向整合酶這一結構作用的藥物——這為藥物研發提供了一個充滿潛力的新方向。

Perilla表示，HIV會與人體長期共存，現有治療方法雖有效，但隨著HIV不斷變異，治療藥物也必須持續更新。我們希望幫助開發下一代抑制劑，爭取做出重大貢獻。