禽源流感傳人，浙大團隊找到病毒跨物種傳播關鍵

禽流感、非典、艾滋病……這些令人“聞風喪膽”的傳染病，其源頭往往可追溯至禽類、蝙蝠、猴子等動物——病毒從它們身上跨越物種屏障，迅速傳向人類。這類疾病的可怕之處在于，它們總在人類毫無防備的時候突然來襲，既沒有明顯征兆，也總是狡黠地變換傳播方式。

因此，對于當前的傳染病防治來說，如何精準預測，是領域內急需的變革性突破。

北京時間2月27日，浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤研究所所長于曉方教授團隊，在國際頂級學術期刊《科學》發表研究論文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”，系統揭示了人體先天免疫系統中一條關鍵防御通路，在限制禽源流感病毒跨物種傳播中的重要作用，不僅推進了病毒感染與跨物種傳播防控研究，也為腫瘤免疫和自身免疫疾病相關機制研究提供了全新工具。

從左到右依次為：胡贏、于曉方、葉潤鑫、王松狄

浙大二院2023級博士研究生葉潤鑫、浙江大學腫瘤研究所王松狄、浙大二院放療科住院醫師胡贏為本文共同第一作者。于曉方、吉林大學白求恩第一醫院教授魏偉為本文共同通訊作者。

機體如何“拉響免疫警報”

回顧歷史，多次流感大流行都與禽源甲型流感病毒有關，它也因此被認為是潛在的全球公共衛生威脅之一。

“我和傳染病打了一輩子交道，它們都是非常聰明的生物，還有很多生存‘智慧’是人類沒有破解的。”于曉方分享，禽流感病毒雖然能跨越物種的阻隔侵入人體，但在人類百萬年進化得來的先天免疫屏障防御之下，病毒在人源細胞中的復制能力受到了明顯限制，繁殖能力被削弱。

那在遇到病毒時，人體免疫的第一道“警報”是如何響應的？

在免疫學和腫瘤學的研究領域，1986年發現的NF-κB和2013年發現的cGAS-STING兩條信號通路一直是研究熱點。其中，cGAS-STING信號通路是天然免疫系統中關鍵的DNA“識別器”，負責鑒別胞內的異常DNA，參與到多種免疫反應中。

研究團隊發現，cGAS-STING在流感病毒感染過程中可被激活，并通過NF-κB信號通路抑制病毒復制，構成人類抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

通過構建并系統篩選cGAS-STING點突變體庫，研究團隊首次鑒定出cGAS-STING蛋白中一個重要結構基礎，也是開啟NF-κB信號通路的“開關”——第90位氨基酸（Gly90）。當發生G90A突變后，cGAS-STING激活NF-κB并發揮抗病毒作用的能力明顯受損，證明了

STING-NF-κB-NSGs：宿主細胞抵御甲型流感病毒的防線

“STING G90與NF-κB信號通路的關鍵調節因子結合，成為連接cGAS-STING和NF-κB兩條通路之間的‘橋梁’。”于曉方說，團隊也在人體呼吸道原代細胞及點突變動物模型中進一步驗證了STING-NF-κB對于禽流感的限制作用。

免疫系統的天然屏障

在此基礎上，研究團隊比較了野生型cGAS-STING與G90A突變體所誘導的基因表達差異，繼而鑒定出一類由NF-κB調控、但不同于傳統干擾素刺激基因（ISGs）的抗病毒效應分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

于曉方指導博士生解析免疫印跡結果

進一步的研究顯示，GADD34在人體呼吸系統中高度表達，能夠通過抑制流感病毒聚合酶活性限制病毒復制，且這一抗病毒作用不依賴其經典的磷酸酶功能，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

自NF-κB通路被發現至今已四十年，如今，GADD34的成果解析為這條經典通路拓寬了全新的研究維度?！拔覀儓F隊之所以始終將NF-κB通路作為研究重點，因為它是我們在艾滋病研究領域的‘老朋友’了。多年來，我們圍繞它研究VPX等病毒蛋白的作用機制，對其調控規律有著長期且深入的研究?！庇跁苑秸f。

突變造就的跨物種傳播力

既然，人體內多重防御屏障能夠保護機體不輕易被感染，那狡猾的病毒是鉆了哪個漏洞，實現由動物向人的跨物種傳播？

STING限制禽類位點攜帶病毒的復制

后續研究揭示了流感病毒應對人體免疫屏障的進化策略：M1蛋白第115位氨基酸是由纈氨酸（Val）向異亮氨酸（Ile）的進化突變，這一突變顯著增強了病毒對人源cGAS-STING通路，尤其是STING G90A的拮抗能力，從而提高其在人體細胞中的復制適應性。

STING-NF-κB-NSGs：宿主細胞抵御甲型流感病毒的防線

依托浙江大學腫瘤研究所及浙大二院的臨床科研平臺，于曉方團隊將腫瘤學研究與感染性疾病防控緊密結合。該研究成果不僅加深了對人類先天免疫系統在阻斷禽流感跨物種傳播中作用機制的認識，為流感大流行風險監測和防控策略提供了重要理論依據。NSGs的廣譜抗病毒潛力，在腫瘤免疫，自身免疫病，神經性疾病中的功能是值得期待的科學研究方向。

（文 查蒙）