疫苗前沿 | 斯坦福團隊開發通用鼻噴疫苗，噴一次，管三月！

自1790年愛德華·詹納（Edward Jenner）發明牛痘疫苗以來，“抗原特異性”便成了疫苗學的金科玉律。簡單來說，就是一種疫苗預防一種疾病，通過模仿特定病毒的部分特征——比如新冠病毒的刺突蛋白——來教導免疫系統識別敵人。

然而，當病原體變異或新病毒出現時，傳統疫苗往往失效，這也是為什么每年都要接種新的新冠加強針和流感疫苗的原因。更嚴峻的是，呼吸道威脅并非單一存在，病毒、細菌感染與過敏性疾病常相互疊加，進一步加劇防控難度。因此，開發一種針對多種病毒和細菌、具有廣泛保護性且臨床適用的疫苗，以增強大流行應對能力并加強全球衛生安全，成為疫苗學領域的重要課題。

近日，由斯坦福大學病理學、微生物學和免疫學教授巴利·普倫德蘭（Bali Pulendran）領導的研究團隊在 Science 發表研究成果，他們開發出一種通用候選疫苗，小鼠實驗表明該疫苗能夠預防多種呼吸道病毒、細菌甚至過敏原。與目前使用的任何疫苗不同，這種通過鼻內給藥的新型疫苗能提供長達數月的廣泛保護。

普倫德蘭是全球知名免疫學家和疫苗專家，專注于先天免疫如何調控適應性免疫，以及系統生物學在疫苗設計中的應用。他開創了“整合器官免疫”（integrated organ immunity）概念，正是這篇論文的核心機制。他領導過多項 NIH 和蓋茨基金會資助的項目。

圖 | 巴利·普倫德蘭（來源：斯坦福大學官網）

為了彌補現有疫苗方案的局限性，普倫德蘭團隊采取了完全不同的策略：疫苗不再模仿病原體，而是模仿免疫細胞在感染時相互交流的信號。這種新穎的策略整合了免疫系統的兩個分支：先天性免疫和適應性免疫，創造了一個維持廣泛免疫反應的反饋回路。

先天性免疫是生物體與生俱來的、立即啟動的防御機制，是免疫系統的第一道防線，反應速度迅速但持續時間短暫。適應性免疫是后天接觸病原體后發展起來的高度特異性防御機制，是免疫系統的“精銳部隊”，其反應速度較慢，但可維持數年甚至終身。

長期以來有跡象表明，在某些情況下先天免疫可以持續更長時間。研究最深入的例子是卡介苗（BCG）結核病疫苗，每年有約 1 億新生兒接種該疫苗。流行病學和臨床研究表明，它可以降低由其他感染引起的嬰兒死亡率，這表明這種交叉保護作用可以持續數月。但這種現象并不穩定，其機制也一直是個謎。

2023 年，普倫德蘭的團隊在小鼠研究中闡明了這一機制。與其他疫苗一樣，結核病疫苗在小鼠體內誘導了先天和適應性免疫反應，但不同尋常的是，其先天反應持續了幾個月。

研究人員發現，作為適應性反應的一部分，被招募到肺部的 T 細胞正在向先天免疫細胞發送信號，以保持它們的活性?！澳切?T 細胞提供了關鍵信號來維持先天系統的激活。先天系統通常持續幾天或一周，但在這種情況下，它可以持續三個月。”普倫德蘭指出。

研究人員表明，只要先天反應保持活躍，小鼠就能免受新冠病毒（SARS-CoV-2）和其他冠狀病毒的感染。他們確認 T 細胞發送的信號是激活先天免疫細胞上被稱為 Toll 樣受體（TLR）的病原體傳感受體的細胞因子。

基于這一發現，研究團隊在隨后兩年多時間里致力于開發包含 Toll 樣受體刺激物的疫苗。這種代號為 GLA-3M-052-LS+OVA 的新疫苗，采用“佐劑+抗原”的組合：佐劑 GLA-3M-052-LS 包含兩種強效的 Toll 樣受體（TLR4 和 TLR7/8）激動劑，能同時激活呼吸道的先天免疫系統，讓免疫哨兵進入 “警戒狀態”；抗原卵清蛋白（OVA）則用來誘導免疫系統產生記憶 T 細胞，讓免疫部隊學會識別異物并快速反應，且該抗原無致病性，安全性更高。

在針對小鼠的實驗中，這種通用疫苗展現出了前所未有的防護廣度與持久性。

僅需三到四劑鼻內給藥，小鼠在長達至少三個月的時間里，能夠抵御包括 SARS-CoV-2 及其變異株、SARS 病毒以及多種蝙蝠來源的類 SARS 冠狀病毒（如 SCH014）的攻擊。接種疫苗的小鼠肺部病毒載量大幅下降，體重損失顯著減少，存活率達到 100%，且肺部炎癥與肺泡損傷程度明顯減輕。

圖 | SARS-CoV-2 感染后第 3 天（疫苗接種后 21 天），接種組與未接種組小鼠具有代表性的 H&E 染色肺切片（來源：上述論文）

除了病毒，對金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌等常見且危險的醫院獲得性感染細菌，疫苗同樣表現出持久防御力。實驗顯示，接種后 3 個月，小鼠肺部細菌載量下降 5-10 倍，有效降低了細菌感染引發的組織損傷。

圖 | 在接種疫苗后 21 天、42 天及 3 個月，感染金黃色葡萄球菌后的肺部細菌載量（來源：上述論文）

最令人驚喜的是，該疫苗還能通過調節免疫平衡，抑制由屋塵螨（HDM）誘導的 Th2 型炎癥反應，從而有效預防過敏性哮喘。接種疫苗的小鼠氣道嗜酸性粒細胞與 ILC2 細胞浸潤減少，Th2 細胞分泌的 IL4、IL5、IL13 等炎癥因子水平降低，血清 IgE 濃度下降，氣道保持暢通，未出現未接種組常見的粘液過度分泌現象，且這種保護效果持續至少三個月。

深入機制研究表明，疫苗的廣譜防護效應源于其誘導的 “整合器官免疫”：一方面，疫苗激發產生的抗原特異性 CD4+ 和 CD8+ 組織駐留記憶 T 細胞（TRM）長期駐扎肺部，通過表觀遺傳重編程改造肺泡巨噬細胞（AMs），增強其抗原呈遞、吞噬病原體及抗病毒能力；另一方面，感染后肺部會快速形成三級淋巴結構（TLS），加速免疫細胞聚集與協同反應，同時限制過度炎癥（如細胞因子風暴），實現快速清除病原體以及減少組織損傷的雙重目標。

目前，研究團隊計劃下一步推進人類臨床試驗：首先開展 I 期安全性試驗，驗證鼻內給藥的耐受性與安全性；若進展順利，將啟動更大規模的臨床試驗，評估疫苗在人類中的防護效果。Pulendran 表示，基于小鼠實驗數據，兩劑鼻噴霧劑有望在人類中提供有效保護，且鼻噴方式無需注射，依從性更高，尤其適合老人、兒童等易感人群。

在最理想的情況下，若資金與臨床試驗進展順利，這款通用呼吸道疫苗可能在 5-7 年內問世。

參考鏈接：Haibo Zhang et al, Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1260.https://med.stanford.edu/pulendranlab.html

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撰寫| DeepTech深科技

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice