電子科技大學(xué)最新Cell：鄭慧團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)全新蛋白質(zhì)修飾類型——丙酮酸化修飾，揭開高血糖降低抗病毒免疫之謎

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖酵解是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸的一個核心代謝途徑。盡管丙酮酸已被充分證明是糖酵解的關(guān)鍵和終端代謝產(chǎn)物，在能量生成和生物合成方面都發(fā)揮著重要作用，但其非代謝功能仍未被探索。

2026 年 2 月 27 日，電子科技大學(xué)/四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院鄭慧教授團(tuán)隊（左宜波為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型——蛋白質(zhì)丙酮酸化（Pyruvylation），揭示了高血糖上調(diào)的糖酵解通過其終產(chǎn)物丙酮酸誘導(dǎo)STAT1在第 201 位賴氨酸（K201）位點發(fā)生丙酮酸化修飾，抑制 I 型干擾素（IFN-I）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗病毒免疫活性。更重要的是，該研究還證實了高血糖會促進(jìn) STAT1 的丙酮酸化修飾，并削弱人類對病毒感染或 IFN-I 治療的免疫反應(yīng)，從而揭開了高血糖削弱抗病毒免疫的謎團(tuán)。

該研究發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，揭示了代謝物丙酮酸的一種非代謝功能，并闡明了高血糖如何通過丙酮酸損害 I 型干擾素的抗病毒免疫，為提高 I 型干擾素免疫活性以預(yù)防和治療病毒感染提供了策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 丙酮酸是 I 型干擾素免疫活性的天然抑制劑；

• PKM2 和丙酮酸促進(jìn) STAT1 在第 201 位賴氨酸位點的丙酮酸化修飾；

• STAT1 丙酮酸化修飾抑制了 STAT1-STAT2 結(jié)合及 I 型干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；

• 抑制 STAT1 丙酮酸化修飾可增強體內(nèi)抗病毒免疫反應(yīng)。

代謝與免疫的意外邂逅

糖酵解是細(xì)胞能量代謝的核心途徑，葡萄糖經(jīng)過一系列反應(yīng)最終生成丙酮酸。長期以來，丙酮酸被認(rèn)為主要參與能量產(chǎn)生和生物合成，但其非代謝功能一直是個未解之謎。

與此同時，I 型干擾素（IFN-I）信號通路是機(jī)體抗病毒免疫的第一道防線。當(dāng)病毒入侵時，細(xì)胞會分泌干擾素，激活 JAK-STAT 信號通路，最終啟動數(shù)百個干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)，形成強大的防御網(wǎng)絡(luò)。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者感染新冠病毒等病毒時，往往病情更重、恢復(fù)更慢。高血糖環(huán)境與抗病毒免疫力下降之間是否存在直接聯(lián)系？這正是研究團(tuán)隊想要解答的問題。

驚人的發(fā)現(xiàn)：丙酮酸給 STAT1 蛋白“戴帽子”

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)——

1、高血糖抑制干擾素信號

RNA 測序分析顯示，高葡萄糖條件下，糖酵解通路被激活的同時，I 型干擾素信號通路受到顯著抑制。進(jìn)一步實驗表明，丙酮酸激酶 M2（PKM2）催化產(chǎn)生的丙酮酸是關(guān)鍵抑制分子。

2、全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾

研究團(tuán)隊利用生物素標(biāo)記的丙酮酸進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，驚訝地發(fā)現(xiàn)，丙酮酸能夠直接與 STAT1 蛋白共價結(jié)合。質(zhì)譜檢測在 STAT1 的第 201 位賴氨酸（K201）位點檢測到 70.0468 Da 的特征性質(zhì)量偏移，并進(jìn)一步證實這是一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾——蛋白質(zhì)丙酮酸化（Pyruvylation）。

3、機(jī)制解析：空間位阻效應(yīng)

STAT1 的 K201 位點恰好位于其與 STAT2 相互作用的關(guān)鍵區(qū)域。丙酮酸化修飾就像在 STAT1 上安裝了一個“帽子”，產(chǎn)生的空間位阻效應(yīng)直接阻礙了 STAT1 與 STAT2 的正常結(jié)合。而 STAT1-STAT2 異源二聚體的形成，正是啟動 I 型干擾素信號通路、激活下游抗病毒基因表達(dá)的核心步驟。

從小鼠到人類：證據(jù)鏈完整

為了驗證這一機(jī)制的重要性，研究團(tuán)隊構(gòu)建了 STAT1 K201R（第 201 位賴氨酸替換為精氨酸，從而無法被丙酮酸化修飾）基因敲入小鼠。與野生型小鼠相比，這些突變小鼠在病毒感染或干擾素刺激下，表現(xiàn)出：

• 更強的 STAT1-STAT2 結(jié)合能力；

• 更高的抗病毒基因表達(dá)水平；

• 更低的病毒載量；

• 顯著提高的存活率。

這直接證明了抑制 STAT1 的蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，能夠增強機(jī)體自身的抗病毒免疫防御能力。

更令人信服的是，研究團(tuán)隊收集了血糖正常和血糖偏高志愿者的外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，高血糖個體的細(xì)胞中，丙酮酸水平、STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾水平均顯著升高，而干擾素刺激基因的表達(dá)則被削弱。

臨床意義：為高血糖人群帶來新希望

這項研究為理解糖尿病患者等高血糖人群對病毒感染易感性增加提供了創(chuàng)新性分子解釋——高血糖 → 糖酵解增強 → 丙酮酸積累 → STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化 → 干擾素信號抑制 → 抗病毒免疫力下降。

這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了臨床現(xiàn)象，更為未來治療指明了新方向，通過干預(yù)丙酮酸代謝或阻斷 STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾，可能成為增強高血糖人群抗病毒免疫力的新策略。

研究意義：打開蛋白質(zhì)修飾新世界

這項研究的突破性不僅在于揭示了代謝與免疫的新聯(lián)系，更在于發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質(zhì)翻譯后修飾類型。

蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）調(diào)控蛋白質(zhì)功能的重要方式，常見的包括磷酸化修飾、乙酰化修飾、泛素化修飾等等。丙酮酸化修飾的發(fā)現(xiàn)，拓展了我們對蛋白質(zhì)功能調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識，可能在其他生理病理過程中也發(fā)揮重要作用。

未來展望：精準(zhǔn)免疫調(diào)控的新靶點

鄭慧教授團(tuán)隊的這項研究開辟了多個未來研究方向——

1、治療策略開發(fā)：尋找能夠特異性抑制 STAT1 蛋白質(zhì)丙酮酸化修飾的小分子化合物；

2、疾病機(jī)制探索：研究蛋白質(zhì)丙酮酸化在其他疾病（例如自身免疫疾病、癌癥）中的作用；

3、修飾圖譜繪制：系統(tǒng)性鑒定細(xì)胞內(nèi)其他可能發(fā)生丙酮酸化修飾的蛋白質(zhì)。

隨著對代謝-免疫交互作用的深入理解，我們有望開發(fā)出更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控療法，為感染性疾病和代謝性疾病的治療帶來革命性改變。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8