母體衰老竟能影響三代！Aging Cell：卵子傳遞衰老記憶

如果告訴你，你現在的體質，甚至你未來孩子的健康，可能取決于你太姥姥生孩子時的年齡，會不會覺得很神奇？

這其實就是生物學上的“跨代遺傳效應”，我們常以為衰老會隨個體生命的終結而消逝，但實際上，衰老的“副作用”，比我們想象的更持久。

近期，《Aging Cell》上的一項研究就實錘了這一點：衰老引發的代謝失衡不僅會遺傳給下一代，甚至能隔代遺傳，一直影響到曾孫輩的健康底色[1]。

衰老卵子患上了“脂肪肝”？

研究人員在顯微鏡下觀察小鼠卵子，發現相較于年輕小鼠卵子來說，高齡小鼠卵子里堆積了大量脂滴，且脂滴尺寸更大，大多聚集在細胞膜和細胞核附近。

圖注：高齡小鼠的卵子里堆積大量脂滴（紅色LDs：脂滴；紫色LDs+：大尺寸脂滴）。

這些脂滴從何而來？答案指向氧化應激。衰老使卵母細胞內產生大量活性氧，它們與脂質發生過氧化反應，形成受損脂質及活性氧損傷產生的有毒副產物，進而破壞細胞膜、損傷線粒體、干擾細胞正常代謝。

細胞為了自保，會將受損脂質及有毒副產物封存在囊泡里，也就是顯微鏡下看到的脂滴。這是細胞應對氧化應激的一種自保方式，但也會形成惡性循環：氧化應激催生受損脂質，細胞為自保囤積脂滴，囤積過程又會讓脂質代謝失衡，反過來加劇氧化損傷。

就像肝臟代謝不動脂肪會得脂肪肝一樣，高齡小鼠的卵子，也正因脂代謝失衡陷入了一場代謝危機。

年輕子宮能否拯救衰老卵子？

這個身處代謝危機的卵子，如果成功受精、發育成胎兒，會怎么樣？衰老印記會影響下一代嗎？

研究人員讓高齡母鼠自然受孕后發現，它們的后代在胚胎階段就出現發育問題：胚胎第19天的胎兒體重偏輕，胎盤卻偏大，胎兒與胎盤的重量比下降，說明胎盤的營養交換效率低下，胎兒的宮內營養供給不足，發育受阻。

圖注：高齡母鼠的后代胎兒發育受阻。

而且，這些胎兒的肝臟和大腦中，兩種形式的谷胱甘肽（GSH和GSSG，細胞主要的抗氧化物質）水平都明顯升高，GSSG（氧化型）與GSH（還原型）的比值略有增加。意味著這些部位正在承受氧化壓力，細胞被迫調動抗氧化系統應對。還沒出生的胎兒，在娘胎里就開始“救火”了

圖注：高齡母鼠的后代在出生前就已承受氧化壓力（NP YMA：年輕母鼠自然受孕的后代；NP AMA F1：高齡母鼠自然受孕的后代）。

但怎么確定這些傷害都是卵子帶來的呢？高齡與年輕母體差的可不只是卵子，子宮環境、激素水平、代謝狀態都不同。胎兒在母體里發育的這段時間，會不會是被這些因素影響了？

為了確定真正原因，研究團隊將高齡母鼠的受精卵移植到年輕母鼠子宮中孕育。然而即便有年輕子宮的加持，胎兒肝臟和大腦中的GSH及GSSG水平依然升高，且大腦重量減少，腦發育受到影響。

圖注：即使移植到年輕子宮，高齡母鼠來源的胎兒大腦重量仍明顯減少。

這就實錘了卵子就是罪魁禍首，衰老的代謝印記在受精那一刻就已被寫進胚胎，年輕子宮能彌補胎盤發育、胚胎存活的部分問題，卻無法完全逆轉傷害。

衰老的記憶能傳多遠？

這個被寫進胚胎的衰老印記，會不會繼續往下傳？傳到第三代、第四代？

研究人員一路追蹤：以高齡母鼠為初代（F0），觀察其第一代（F1）、第二代（F2），直至第三代后代（F3）。值得注意的是，F1和F2代小鼠均在年輕階段完成生育，按理說來自F0代的衰老影響，應該被稀釋的差不多了吧？

但F3代年輕小鼠的卵子（這些小鼠未直接接觸過高齡環境），卻重現了F0代（高齡生育小鼠）的卵子特征：出現了脂滴異常堆積。

圖注：F3代卵子重現F0代的脂滴堆積（Fingerprint：指紋區，反映卵子內整體代謝物的總量和組成差異；Lipids：脂質區，反映卵子內總脂質含量）。

不止脂滴，代謝模式也被復刻。F0代和F3代小鼠卵子中，視黃醇、視黃醛、視黃酸這三種調節細胞氧化磷酸化的關鍵物質水平，均顯著高于年輕對照組。而且這三種物質，在年輕小鼠卵子里本無明顯關聯，而在F0和F3的卵子里，它們步調高度一致，同步升高。

圖注：F3代卵子復刻了F0代的代謝水平（兩種不同技術（拉曼光譜和FTIR光譜）檢測均顯示：F0和F3代卵子中視黃醇、視黃醛、視黃酸含量高于年輕對照組）。

為什么衰老的影響能跨越三代？科學家推測這可能和兩個機制有關：

線粒體的母系“壞遺產”

線粒體有個特殊之處——它幾乎總是通過母系遺傳。如果高齡母體的卵子線粒體已經受損（mtDNA突變、功能下降），這份受損就會被一代代傳下去。每一代的生殖細胞，都在使用這套有缺陷的線粒體系統進行代謝，氧化應激和脂代謝紊亂問題自然會再次顯現。

圖注：線粒體DNA通過母系遺傳。

? 表觀遺傳的代謝記憶

F0代高齡母鼠經歷的氧化應激，會改變卵子中DNA的表觀遺傳修飾（如甲基化），并代代相傳。即便F3代小鼠從未接觸過高齡環境，其生殖細胞的基因仍會按照祖傳的表觀遺傳指令運轉，最終出現與F0代一致的代謝異常。

至于衰老影響為何會在跳過了兩代后再次冒頭，目前暫未可知，可能因為某些表觀遺傳標記在特定發育階段才會被激活，或者F1和F2代的異常不明顯，到了F3代才顯現。

衰老的跨代印記，與我們有何關系？

小鼠身上的發現并非個例。人類高齡女性的卵子同樣會出現脂滴堆積、類胡蘿卜素升高的衰老表型，和小鼠卵子的代謝異常高度一致[2]。一項隊列研究還發現，父母生育年齡與子女成年后心血管健康存在關聯[3]。說明衰老的跨代印記，在人類身上也存在

圖注：人類高齡女性卵子中同樣出現脂滴堆積。

當然，這并非只關乎高齡生育問題。氧化應激、代謝紊亂引發的表觀遺傳記憶，本就和每個個體衰老息息相關。哪怕不考慮生育，這些標記也會影響自身衰老速度；一旦通過生殖細胞傳遞，更會成為后代健康的起點砝碼，悄悄影響下一代的健康狀態。

那我們能做什么呢？對有需求的高齡女性來說，備孕期補充抗氧化劑（如輔酶Q10、NAD+前體）是值得關注的方向。有動物實驗顯示，這些干預能顯著改善卵母細胞質量[4]。管理體脂率、改善代謝健康同樣重要，母親孕前的代謝狀態（如BMI異常）也會影響后代健康[5]。

而對每個人來說，規律運動、均衡飲食、減少慢性炎癥等干預，既是延緩自身衰老，也可能在無形中為后代的健康減負。

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參考文獻