腦部癡呆標(biāo)志明顯，但他們卻很健康……

淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)通常都是阿爾茨海默病的標(biāo)志，可能引發(fā)毀滅性的癥狀，但一部分人似乎對這些病理標(biāo)志具備抵抗力，不會(huì)因此遭遇認(rèn)知衰退。

有科學(xué)家就此特殊現(xiàn)象展開調(diào)查并分析發(fā)現(xiàn)，某些充滿“阿爾茨海默病韌性”的百歲老人腦中的淀粉樣蛋白水平高而tau蛋白水平低。

他們推測，驅(qū)動(dòng)認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵是tau蛋白積聚，而阻止tau蛋白積聚是維持阿爾茨海默病韌性的關(guān)鍵。

編譯 | 莫莊非

沒淀粉樣蛋白，肯定沒tau蛋白擴(kuò)散

即便有Aβ斑塊，可能也不會(huì)形成tau蛋白纏結(jié)

阿爾茨海默病患者腦中會(huì)積聚錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)團(tuán)塊，包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 斑塊和tau蛋白纏結(jié)。它們被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知衰退的元兇。

但并非所有呈現(xiàn)這些病理特征的人都會(huì)出現(xiàn)癥狀——這種現(xiàn)象被稱為“認(rèn)知韌性”或“阿爾茨海默病韌性”。

正如亨娜?霍爾斯特格 (Henne Holstege) 所言：“某些百歲老人雖腦內(nèi)存有斑塊和纏結(jié)，卻仍保持良好的認(rèn)知能力。”

來自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的霍爾斯特格博士與同事在2022年報(bào)道了上述觀點(diǎn)。2026年1月，其團(tuán)隊(duì)又通過預(yù)印本文章介紹了關(guān)于認(rèn)知韌性的進(jìn)一步探究成果。

研究團(tuán)隊(duì)對190名逝者的大腦樣本展開分析。其中有88人生前確診阿爾茨海默病，53人離世時(shí)未顯現(xiàn)任何病癥跡象，他們的年齡都在50至99歲。剩余49人為百歲以上老人，生前未表征阿爾茨海默病或其他任何類型的癡呆癥狀，不過其中的18位在去世前一年的認(rèn)知測試?yán)锉憩F(xiàn)出認(rèn)知損傷跡象。

研究人員聚焦大腦的顳中回區(qū)域，也就是阿爾茨海默病進(jìn)程中最早出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊與tau蛋白纏結(jié)共存的腦區(qū)之一。

他們發(fā)現(xiàn)，在18名百歲老人 (其中8人無認(rèn)知損傷表現(xiàn)) 的腦部，Aβ斑塊水平與阿爾茨海默病確診者相當(dāng)，但tau蛋白水平卻與無病史的健康逝者相近。

“這似乎表明阻止tau蛋白積聚是維持阿爾茨海默病認(rèn)知韌性的關(guān)鍵。”霍爾斯特格說道。

另一方面，目前大家都認(rèn)可“淀粉樣蛋白斑塊與認(rèn)知能力下降相關(guān)”這一科學(xué)事實(shí)，那該怎樣解釋“展現(xiàn)認(rèn)知韌性的老人具備高水平Aβ斑塊”的特殊情況呢？

霍爾斯特格認(rèn)為原因是“Aβ斑塊為tau蛋白積聚創(chuàng)造了條件”“阿爾茨海默病癥狀隨tau蛋白積聚而出現(xiàn)”。

“沒有淀粉樣蛋白，就看不到tau蛋白擴(kuò)散；但在某些情況下，即便有了Aβ斑塊，可能也不會(huì)形成明顯的tau蛋白纏結(jié)。”

研究團(tuán)隊(duì)還分析了逝者腦部的近3500種蛋白質(zhì)并發(fā)現(xiàn)：其中僅有5種蛋白質(zhì)與淀粉樣蛋白斑塊的豐度顯著相關(guān)，而與tau蛋白纏結(jié)的豐度存在關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)多達(dá)約670種，這數(shù)百種蛋白質(zhì)里有許多在細(xì)胞生長、通訊和新陳代謝 (包括廢物分解) 方面發(fā)揮作用。

前文提到有18名百歲老人腦部Aβ蛋白斑塊增多卻仍保持認(rèn)知韌性。通過進(jìn)一步觀察，霍爾斯特格發(fā)現(xiàn)其中13人的tau蛋白大量擴(kuò)散，纏結(jié)遍布整個(gè)顳中回(擴(kuò)散模式近似阿爾茨海默病患者)，但總量處于較低水平。

上述現(xiàn)象至關(guān)重要。阿爾茨海默病診斷部分依賴于tau蛋白在腦部擴(kuò)散的廣泛程度，但這些百歲老人的情況證明，驅(qū)動(dòng)認(rèn)知能力下降的是tau蛋白的積聚而非擴(kuò)散。霍爾斯特格強(qiáng)調(diào)：“tau蛋白的擴(kuò)散未必意味著積聚。”

認(rèn)知韌性老人的小膠質(zhì)細(xì)胞具有

更高的mRNA相關(guān)基因活性和更低的能量代謝相關(guān)基因活性

另一位來自華盛頓大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家凱瑟琳·普雷特 (Katherine Prater) 也與同事開展過類似工探索。

他們的分析對象是33名逝者的大腦：其中10人曾確診阿爾茨海默病，10人無患病跡象，13人被認(rèn)為具有認(rèn)知韌性。大多數(shù)個(gè)體去世時(shí)已年逾80歲，且均于離世前一年內(nèi)完成了認(rèn)知評(píng)估。

普雷特等人收獲了與霍爾斯特格團(tuán)隊(duì)類似的發(fā)現(xiàn)：擁有阿爾茨海默病韌性的老人大腦呈現(xiàn)tau蛋白擴(kuò)散而無積聚。此現(xiàn)象的成因尚不明確，普雷特則推測小膠質(zhì)細(xì)胞是關(guān)鍵因素。

作為大腦中一類特化的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在多方面發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)阿爾茨海默病導(dǎo)致的過度炎癥以及維持神經(jīng)元功能；它們甚至能助力清除斑塊、纏結(jié)等代謝廢物。

過往研究表明，阿爾茨海默病患者的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)遭遇功能失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)退行性病變。但科學(xué)家難以開展相關(guān)分析，因?yàn)橄噍^其他腦細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)稀少。

普雷特與同事還重點(diǎn)針對背外側(cè)前額葉皮層區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了基因分析。該腦區(qū)負(fù)責(zé)諸多復(fù)雜任務(wù)，包括計(jì)劃、決策和問題解決等；當(dāng)個(gè)體受阿爾茨海默病侵襲后，背外側(cè)前額葉皮層會(huì)萎縮、受損。

我們知道，mRNA是遺傳指令的傳遞者，為蛋白質(zhì)合成提供分子藍(lán)圖。而研究團(tuán)隊(duì)的基因分析顯示：

展現(xiàn)認(rèn)知韌性的個(gè)體相比阿爾茨海默病患者，前者小膠質(zhì)細(xì)胞中參與mRNA運(yùn)輸?shù)幕蚧钚愿撸c健康人群相當(dāng)；基因活性更高意味著小膠質(zhì)細(xì)胞更積極地傳遞遺傳指令至蛋白質(zhì)制造之所，也提示我們，這處差異可能就是阿爾茨海默病病理中的關(guān)鍵機(jī)制之一。

此外，韌性個(gè)體小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的能量代謝相關(guān)基因呈現(xiàn)較低活性，近似未患病者的水平。阿爾茨海默病患者的小膠質(zhì)細(xì)胞消耗更多能量；在普雷特看來，原因可能是它們會(huì)帶來更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，而腦部炎癥可破壞神經(jīng)元連接并導(dǎo)致細(xì)胞死亡，該解釋相當(dāng)合理。

普雷特認(rèn)為，她與霍爾斯特格等人的研究發(fā)現(xiàn)都提示“人類大腦自有方法來減輕tau蛋白的重負(fù)”。若未來學(xué)界能理解其中的具體實(shí)現(xiàn)方式，針對阿爾茨海默病的預(yù)防性 (而非只是延緩發(fā)生和進(jìn)展) 療法有望成為現(xiàn)實(shí)。

“雖然距離臨床應(yīng)用還很遙遠(yuǎn)，但我相信生物學(xué)正在向我們展示希望與可能性。”

資料來源

[1] Why people can have Alzheimer's-related brain damage but no symptoms

[2] https://www.newscientist.com/article/2512903-why-people-can-have-alzheimers-related-brain-damage-but-no-symptoms/

本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)“世界科學(xué)”。

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