Neuron | 浙江大學莫瑋/陳煒等揭示自閉癥新機制

自閉癥譜系障礙是一種影響全球約1%至2%人口的神經發育疾病，其核心癥狀表現為社交互動障礙和重復刻板行為。近年來，其發病率呈現持續上升趨勢，對社會和家庭構成了嚴峻挑戰。在神經生物學層面，自閉癥常與前額葉皮質等關鍵腦區的突觸功能失衡以及小膠質細胞介導的突觸修剪失調有關。其病因復雜，是遺傳易感性與母體免疫激活等環境因素相互作用的結果。盡管已知許多自閉癥風險基因涉及突觸功能、染色質重塑和免疫調節，但環境因素如何與遺傳背景交織并最終導致小膠質細胞異常激活和過度突觸修剪的具體分子機制，長期以來仍不清楚。

2026年2月25日，浙江大學醫學院莫瑋、陳煒、陳紹煊、戚曉琛以及廈門大學張雪芹和浙江大學醫學院附屬第二醫院程溥等團隊研究成果發表于《Neuron》期刊。該研究題為《內源性逆轉錄病毒來源的RNA-DNA雜交體在自閉癥模型中誘導小膠質細胞突觸修剪》。研究團隊通過構建多種自閉癥小鼠模型，并結合臨床樣本分析，首次系統地揭示了內源性逆轉錄病毒激活在自閉癥發病中的核心作用。

研究首先確認，無論是攜帶SETDB1基因突變的個體，還是在母體免疫激活（如病毒感染、藥物暴露）影響下的胎兒，其大腦前額葉皮質中的SETDB1蛋白水平均顯著下降。通過構建神經系統特異性敲除Setdb1基因的小鼠模型，研究人員觀察到這些小鼠出現了與自閉癥患者類似的社交障礙和重復刻板行為。電生理和免疫熒光結果顯示，這些小鼠前額葉皮質的突觸傳遞功能受損，且突觸密度顯著降低。

進一步的三維重建分析發現，Setdb1缺陷小鼠大腦中的小膠質細胞體積增大、吞噬溶酶體增多，并表現出對突觸成分的過度吞噬。通過給予集落刺激因子1受體抑制劑PLX3397來清除小膠質細胞，成功恢復了突觸密度，證實了小膠質細胞在突觸丟失中的關鍵驅動作用。為尋找上游信號，研究人員通過轉錄組測序發現，補體系統C4b基因在Setdb1缺陷小鼠和母體免疫激活模型小鼠的神經元中顯著上調。利用基因敲除或RNA干擾技術在小鼠前額葉皮質中特異性降低C4b表達，不僅能抑制小膠質細胞的過度吞噬，還能完全恢復小鼠的突觸數量和社交行為，證實C4b是連接神經元異常與小膠質細胞功能紊亂的橋梁。

深入機制探索顯示，SETDB1的缺失導致其對基因組中內源性逆轉錄病毒的轉錄抑制作用解除，逆轉錄病毒被激活并轉錄出RNA。這些RNA在細胞質中經逆轉錄過程形成了RNA-DNA雜交體。通過體外培養的神經祖細胞實驗證實，將人工合成的RNA-DNA雜交體轉入細胞后，能直接誘導C4b的表達上調。基于此發現，研究團隊采用已被美國食品藥品監督管理局批準用于治療HIV的逆轉錄酶抑制劑（如奈韋拉平和恩曲他濱）對懷孕及哺乳期的小鼠進行干預。結果顯示，藥物處理有效清除了Setdb1缺陷小鼠大腦皮層中積累的RNA-DNA雜交體，并顯著降低了C4b水平，從而抑制了小膠質細胞的異常激活和突觸過度吞噬，最終完全挽救了小鼠的自閉癥樣行為。

最后，研究團隊在經典的丙戊酸誘導的母體免疫激活自閉癥小鼠模型中驗證了這一通路的普適性。他們發現，丙戊酸暴露同樣能導致子代小鼠大腦中內源性逆轉錄病毒激活、RNA-DNA雜交體積累和C4b上調。無論是給予逆轉錄酶抑制劑治療，還是在C4b基因敲除背景下進行丙戊酸暴露，均能有效防止小膠質細胞介導的突觸過度修剪和自閉癥樣行為的出現，進一步確立了“內源性逆轉錄病毒-RNA-DNA雜交體-C4b-小膠質細胞”這一致病軸線的核心地位。

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