上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
KRAS基因突變是結直腸癌（CRC）發(fā)生和產生治療抵抗的關鍵驅動因素，但其潛在的分子機制以及有效的靶向療法，目前仍十分有限。
2026 年 3 月 4日，蘇州大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學院吳華教授團隊聯(lián)合蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所李貴登研究員、蘇州大學附屬第一醫(yī)院郭凌川教授（楊赟、郭欣、武文欣、吳勇、干文娟為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表題為：Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in
KRAS-mutant colorectal cancer 的研究論文。
該研究揭示了
KRAS突變型 （
KRAS/MT） 結直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機制——微環(huán)境中的乳酸通過對細胞外 CD44 的乳酸化修飾 ，直接損害 CD8+ T cell 功能，抑制抗腫瘤免疫，進而揭示了針對 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。
在這項最新研究中，研究團隊確定了TRIP6 的磷酸化修飾是
KRAS突變型 （
KRAS/MT） 結直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的關鍵機制。
具體來說，在
KRAS野生型結直腸癌細胞中，未磷酸化的 TRIP6 與 KDM1A 結合，通過積累 H3K9me1/H3K9me2 抑制 ENO2 酶的表達，從而限制糖酵解。而在
KRAS/MT 型結直腸癌細胞中，ERK1/ERK2 介導的 TRIP6 磷酸化會破壞這種相互作用，從而增強由 ENO2 驅動的糖酵解和乳酸生成。 細胞外乳酸水平升高，會促進 CD8 + T 細胞上CD44 乳酸化修飾（ CD44 lactylation ） ，損害透明質酸結合和 AKT 信號轉導，最終抑制抗腫瘤免疫。
研究團隊進一步開發(fā)了特異性阻斷多肽mPT6，在臨床前模型中，mPT6 通過阻斷 TRIP6 磷酸化，恢復了 T 細胞功能，并提高了 PD-1 免疫治療效果。
總的來說，這些研究結果揭示了
KRAS突變型 （
KRAS/MT） 結直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機制，并表明了針對 TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。
Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來自上海交通的醫(yī)學院童雪梅教授的題為：TRIPping anti-tumour immunity through lactylation 的 News & Views 文章，文章指出，結直腸癌中的
KRAS突變塑造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境 ，吳華等人的這項新研究揭示了
KRAS突變型結直腸癌中由 TRIP6 磷酸化誘導的糖酵解通過 CD44 的細胞外乳酸化這一機制阻礙了 CD8+ T 細胞功能。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3
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