雙特異性T細胞銜接器，癌癥免疫治療的下一個爆點？

摘要：這篇內容，我基于2026年最新發表在《ONCOIMMUNOLOGY》上的重磅綜述，跟大家聊聊當下腫瘤免疫領域最火的雙特異性T細胞銜接器（TCEs）和高階多特異性免疫療法。從分子設計的底層邏輯，到已獲批藥物的臨床戰績，再到行業繞不開的核心難題，全給大家講透。

先搞懂：TCEs到底是個什么東西

其實說白了，TCEs就是人工改造的抗體類分子。它一邊能抓住腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原，另一邊能拉住T細胞表面的CD3分子，直接把這倆拉到一起。

這種直接搭橋，能讓T細胞繞過MHC抗原呈遞的步驟，直接形成功能性免疫突觸，啟動對腫瘤細胞的殺傷程序。哪怕腫瘤細胞下調MHC實現免疫逃逸，也躲不開TCEs的作用。

最早的TCEs是Amgen的BiTE?分子，用的是串聯scFv結構，沒有Fc區，個頭小但血清半衰期特別短。后來行業慢慢轉向帶Fc區的IgG樣結構，成了現在的主流。

圖1 雙特異性和多特異性免疫細胞銜接器的分子結構示意圖

從實驗室到臨床，這些藥已經跑出來了

TCEs的臨床驗證，最早是2014年FDA獲批的博納吐單抗（Blinatumomab），針對CD19×CD3，在B細胞急性淋巴細胞白血病里做出了優于化療的總生存期，直接給這個賽道定了調。

血液瘤是TCEs最先站穩腳跟的領域。CD20×CD3的雙抗，比如格菲妥單抗、埃普妥單抗，還有BCMA×CD3的特立妥單抗、埃蘭妥單抗，都先后獲批，在淋巴瘤、多發性骨髓瘤里交出了亮眼的完全緩解率數據。

大家最關注的實體瘤，也終于有了突破。Tebentafusp成了首個獲批的實體瘤TCEs，針對葡萄膜黑色素瘤；Tarlatamab也拿下了小細胞肺癌的適應癥，給實體瘤治療撕開了一道口子。

表1 已獲批的T細胞銜接器藥物

臨床管線里，這些新動向值得盯緊

現在全球在研的TCEs管線，覆蓋的靶點越來越廣。前列腺癌里靶向STEAP1×CD3的Xaluritamig，已經推進到全球III期臨床試驗，是目前實體瘤里走得最遠的項目之一。

胃腸道腫瘤、神經內分泌腫瘤也成了熱門賽道。CLDN18.2×CD3、GPC3×CD3、DLL3×CD3的多個項目，都進入了I/II期臨床，還有帶白蛋白結合域的三特異性結構，用來延長藥物半衰期。

三特異性抗體成了新的研發熱點。比如同時靶向BCMA×CD38×CD3的ISB 2001，早期臨床數據里，既保持了抗腫瘤活性，又把細胞因子釋放的風險控制在了可接受的范圍。

表2 經典CD3型T細胞銜接器的代表性臨床試驗

走得再快，行業也繞不開這些坎

坦白講，TCEs的研發不是一路坦途。最核心的難題，還是實體瘤的治療壁壘。致密的腫瘤基質、高間質壓，讓藥物很難穿透進去；缺氧、酸性的微環境，也會直接廢掉T細胞的殺傷功能。

安全性是另一個繞不開的話題。高親和力的CD3結合，很容易觸發細胞因子釋放綜合征（CRS），還有神經毒性，這直接限制了給藥劑量，也壓縮了藥物的治療窗口。

生產工藝也是個大麻煩。雙特異性、多特異性抗體會出現輕重鏈錯配的問題，產量低、純化難度大，放大生產的時候還容易出現聚集、斷裂，成了很多項目從實驗室走向臨床的瓶頸。

行業也在找新的出路。除了經典的CD3×T細胞路線，現在也有了NK細胞銜接器、γδ T細胞銜接器，還有條件激活的前藥格式，只在腫瘤微環境里起效，降低全身毒性。

表3 非經典CD3型免疫銜接器平臺的代表性臨床試驗

關于未來，我自己的一點看法

AI和計算生物學的介入，是我覺得最值得期待的方向。現在用機器學習去優化抗體的結構、親和力、可開發性，能把原本幾個月的工作壓縮到幾周，還能提前預判錯配、聚集的風險。

多特異性絕對是未來的大趨勢。從雙抗到三抗，甚至更高階的結構，不只是簡單的靶點疊加，而是能把共刺激、檢查點阻斷、細胞因子遞送整合到一個分子里，實現更全面的免疫調控。

TCEs和CAR-T細胞療法的結合，也很有想象空間。比如讓CAR-T細胞在體內分泌TCEs，既能保留CAR-T的長效性，又能通過TCEs解決抗原異質性的問題，減少腫瘤逃逸。

說起來，這個賽道從最初的BiTE?分子到現在，也就二十多年的時間。從血液瘤的全面開花，到實體瘤的艱難突圍，每一步都走得不容易。但我更愿意相信，這些技術的迭代，終會給癌癥患者帶來更多實實在在的選擇。

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