Ullmann偶聯反應

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一、經典的Ullmann偶聯反應

1904年F. Ullmann發現了在銅粉存在下，芳基鹵代物和酚反應得到二芳基醚，此反應被稱為Ullmann縮合反應。1906年，I. Goldberg發現了在K2CO3/CuI條件下，芳基鹵代物和酰胺反應得到芳基胺的反應（Ullmann縮合反應Goldberg改進反應，）。

碘代芳烴在Cu ， Ni 或Pd 催化下進行自身偶聯得到二芳基化合物的反應。此反應是合成聯芳基化合物的方法之一。該偶聯反應多用于同種芳基鹵的自偶聯，不常用于兩種鹵代芳烴的偶聯來合成不同官能團的聯芳基化合物。

鹵代烴活性順序為I > Br > Cl、含吸電子基團的取代基更容易發生偶聯。除過銅以外，也可使用鎳(0)催化劑。

近年來，上海有機所馬大為院士團隊開發的草酰胺類配體廣泛應用于Ullmann反應，C-N，C-O，C-C各種類型的Ullmann反應都可以得到較高的產率。條件比經典的Ullmann反應更加溫和，芳基氯代烴也可以得到較高的產率。

反應機理

二、Ullmann類型反應

在銅催化下，親核試劑（如酚，胺，醚，硫酚等等）對芳基鹵代物進行芳基親核取代的反應。最經典是Ullmann成醚反應。

反應機理

反應實例

一、經典Ullmann反應

【J. Mol. Struct. 1991, 248, 189-200】

CuTC-催化Ullmann偶聯【CuTC, 噻吩-2-甲酸銅(I)鹽】

【J. Org. Chem. 1997, 62, 2312-2313】

【Org. Lett. 1999, 1, 671-672】

【J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5955-5965】

【Org. Lett. 2007, 9, 3255-3257】

【 J. Org. Chem. 1999, 64, 655.】

通常Ni(0)對氧氣非常敏感，反應體系需要嚴格的脫氣操作。鋅可作為Ni的還原劑再生活性Ni(0)、反應也容易操作。鎳的用量也可以因此減少到催化量。

【Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 80】

二、C-N鍵形成的Ullmann反應

【Tetrahedron Lett.2001, 42, 4791-4793】

【Org. Lett. 2002, 4, 581-584】

【Org. Lett.2006, 8, 2779-2782】

【J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467】

【Synlett 2005, 2209-2213】

【J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942–11945】

【 Org. Lett. 2015, 17, 5934–5937】

【Org. Lett. 2017, 19, 2809–2812】

【J. Org. Chem. 2017, 82, 12603–12612】

【Org. Lett. 2019, 21, 6874–6878】

近日，麻省理工學院Buchwald團隊報道該團隊設計發展的N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體，其可在溫和條件下促進芳基溴的銅催化胺化。在優化條件下，結構多樣化的芳基和雜芳基溴以及廣泛的烷基胺親核試劑（包括帶有多個官能團的藥物）在室溫下高效偶聯。

【 J. Am. Chem. Soc. 2023 , 145, 6966–6975】

近期，馬大為院士團隊 報道了 α- 三氟甲基取代的 α- 羥基酰肼可作為高效配體，應用于銅催化的（雜）芳基鹵化物（氯代、溴代）與胺的偶聯反應。在（雜）芳基氯化物的胺化反應中，130℃下僅需 1 mol% 的催化劑負載量即可實現完全轉化；對于（雜）芳基溴化物，室溫下 0.5 mol% 的催化量即可實現高效反應，升溫至 90℃時轉化數可接近 10000，該數值為目前已報道的銅催化（雜）芳基鹵化物（氯代、溴代）胺化反應的最高值。該方法適用于伯胺、仲胺與各類（雜）芳基鹵化物的偶聯，可以良好至優異的收率合成結構多樣的（雜）芳基胺。【

Angew. Chem. Int. Ed.

三、C-O鍵形成的Ullmann反應

【J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540】

【Org. Lett.2002, 4, 1623-1626】

【J. Org. Chem. 2008, 73, 284-286】

【Org. Lett. 2003, 5, 3799-3802】

【Tetrahedron Lett.2008, 49, 2018-2022】

【Tetrahedron Lett.2008, 49, 3147-3151】

【J. Org. Chem. 2017, 82, 4964–4969】

【J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3541–3549】

Stephen L. Buchwald團隊報道了利用新的 N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體 L8 開發銅催化的 C-O 偶聯方法。在優化的反應條件下，結構多樣的芳基溴和雜芳基溴在室溫下使用 L8 基催化劑與多種醇進行有效偶聯。

【Angew. Chem. doi: 10.1002/anie.202400333】

四、C-S鍵形成的Ullmann反應

【Org. Lett. 2002, 4, 3517-3520】

【Org. Lett.2002, 4, 4423-4425】

【J. Org. Chem.2005, 70, 2696-2700】

【J. Org. Chem. 2011, 76, 2296–2300】

五、C-C鍵形成的Ullmann反應

【Org. Lett.2008, 10, 3203-3206】

【Org. Lett.2007, 9, 3469-3472】

【Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 7082 –7086】

Fritz Ullmann (1875-1939), 生于德國 巴伐利亞州菲爾特，在日內瓦大學Graebe下面學習。后再柏林高等技術學院和日內瓦大學任教。

參考文獻

一、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Ullmann coupling，page 611-612.

二、化學空間：https://cn.chem-station.com/reactions/%e5%81%b6%e8%81%94%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/04/%e4%b9%8c%e5%b0%94%e6%9b%bc%e5%81%b6%e8%81%94%e5%8f%8d%e5%ba%94-ullmann-coupling.html

三、《有機化合物的合成與分析》。