【JOC】無需CO, 芳基鹵化物一步插羰制備NHS活性酯！收率高達98%

NHS 酯是一類重要的活化羧酸衍生物，因穩定性好、易操作且在溫和條件下對胺、醇、硫醇等親核試劑反應活性高，被廣泛應用于生物共軛化學、肽合成、天然產物及生物活性化合物制備中。傳統 NHS 酯的制備多通過 DCC 活化羧酸，卻存在偶聯劑致敏、生成脲類副產物【】導致純品難分離的問題；而鈀催化鹵代物羰基化制備 NHS 酯的方法，因需使用劇毒氣態 CO，在學術和工業實驗室的安全應用受到極大限制。

2015年，法國魯昂大學等機構的研究團隊，開發了以 N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）甲酸酯為一氧化碳（CO）替代物， 與多種 芳基、雜芳基、芐基、乙烯基和烯丙基 鹵化物發生 鈀催化羰基化反應，成功制備各類 NHS 酯。 以乙酸鈀 /Xantphos為催化體系，可實現偶聯產物的高轉化率，目標產物收率最高達 98%。 解決了傳統羰基化反應中使用劇毒氣態 CO 的弊端，且該方法底物適用范圍廣、收率優異。【

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反應條件優化

以碘苯 2a 為模型底物進行條件篩選。

確定最優催化體系為：Pd(OAc)2（3mol%）/Xantphos（2.5mol%），堿為三乙胺（1.2 當量），溶劑為環境友好型的 2 - 甲基四氫呋喃（MeTHF），反應溫度 60℃、時間 10h；該條件下碘苯可完全轉化為 NHS 酯 3a，收率＞95%。

同時發現，反應在室溫下也可進行但耗時延長至 48h，降低 CO 替代物用量（1.2 當量）或催化劑負載量不影響反應轉化率；配體中 Xantphos 為最優選擇，PPh?、P (?Bu)?等配體僅能實現部分轉化，dppp、dppf 則轉化效果極差；堿的選擇上，DIPEA、DMAP 與三乙胺效果相當，吡啶收率僅 20%，碳酸銫等無機堿幾乎無法推動反應。

底物范圍

芳基碘化物：各類帶有給電子基（如甲基、甲氧基、氨基）和吸電子基（如乙酰基、氰基、硝基、鹵素）的芳基碘化物，均能以良好至優異的收率（57%-96%）生成對應 NHS 酯；其中 1-溴-4-碘苯在室溫下可區域選擇性地在碘位點發生羰基化，收率 90%，60℃則生成單、雙羰基化混合物；菲、萘等多環芳基碘化物也能順利反應，收率分別為 89% 和 76%；含敏感官能團的 4-碘苯胺、2-碘苯胺、4-碘苯酚分別以 61%、82%、57% 收率得到產物，3-溴苯甲醛在 100℃下反應，NMR 收率 60%、分離收率 34%。

芳基溴化物：部分芳基溴化物可實現高收率轉化，如 4'- 溴苯乙酮制備 3b 收率達 89%，但該方法對多數芳基溴化物的重現性較差。

雜芳基鹵化物：含氮雜環（3 - 碘吡啶、2-氯-5-碘吡啶、3-溴喹啉、5 - 硝基 - 3 - 溴喹啉、3-碘-1-苯磺酰基吲哚）和含硫雜環（2 - 碘噻吩）鹵化物均能反應，其中 2-噻吩基 NHS 酯收率高達 98%，其余產物收率41%-83%。

烯基、芐基、烯丙基鹵化物：乙烯基溴 / 碘化物分別以 82%、72% 收率得到對應 NHS 酯；2-氯芐基溴完全轉化，分離收率 82%；3,3 - 二甲基烯丙基溴反應轉化率 100%，NMR 收率 60%，但分離收率僅 29%。

實際應用：將該羰基化反應作為關鍵步驟，合成已知的乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑 8a-e。以商品化的 5-硝基喹啉 4 為原料，經五步反應以 70% 的總收率制備 3-碘喹啉衍生物 5，5 與 NHS 甲酸酯 1 經羰基化反應以 82% 收率得到 NHS 酯 6（以 3 - 溴喹啉為底物則收率 69%）；6 與甲醇、乙醇、二甲胺、甲胺、嗎啉等親核試劑反應，生成對應的羧酸酯 / 酰胺 7a-e，再經季銨化得到具有抗膽堿能活性的喹啉鎓鹽 8a-e，各步反應收率良好（67%-93%），驗證了該方法在生物活性化合物合成中的實用性。

實驗操作

NHS 甲酸酯 1 的制備：以羥基琥珀酰亞胺和甲酸為原料，經改進方法合成，收率達 99%；該產物為高結晶性化合物，經簡單蒸發即可純品分離，在惰性氣氛下可儲存數周，且在三乙胺、DIPEA、DMAP 等堿性條件下，60℃時數分鐘內即可完成脫羰釋放 CO，是優良的 CO 替代物。

Synthesis of 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl Formate 1. In a 250mL flask, acetic anhydride (77 mL, 0.8 mol, 8.0 equiv) was cooled to 0°C. Formic acid (38 mL, 1.0 mol, 10.0 equiv) was added slowly, and the solution was stirred at room temperature for 2 h. Then, 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione (11.7 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) was added.The reaction mixture was stirred overnight and then evaporated to dryness and dried several hours in vacuo to afford the expected product 1 (14.4 g, 99% yield) as an odorless white solid.

鈀催化芳基甲酸NHS酯的制備： Into an oven-dried 20 mL vial, equipped with a Teflon coated stir bar, were placed the halogenated compound (1.00 mmol, 1.0 equiv), 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl formate 1 (288 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv), Xantphos (14.5 mg, 0.025 mmol, 2.5 mol %) and Pd(OAc)2 (6.8 mg, 0.030 mmol, 3.0 mol %). The vial was sealed with a septum cap, evacuated and then purged three times with argon. Then 5 mL of dry MeTHF were added with a syringe. The mixture was stirred on an oil bath preheated at 60 °C, the argon balloon was removed, and NEt3 (0.17 mL, 0.603 mmol, 1.2 equiv) was quickly added via syringe. Fast gas evolution was observed and the reaction was left to stir for 10 h at 60 °C. Then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc) or dichloromethane, filtered through Celite and evaporated to dryness. The residue was taken up in dichloromethane, washed with water, with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate for iodinated substrates and with brine. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether (PE)/ethyl acetate or dichloromethane, liquid deposit in dichloromethane) to afford the desired product.

研究團隊成功開發了以易得的 NHS 甲酸酯 為 CO 替代物的鈀催化羰基化新方法，實現了（雜）芳基、烯基、芐基、烯丙基鹵化物（碘化物 / 部分溴化物）向對應 NHS 酯的高效轉化，反應條件溫和（60℃、MeTHF 為溶劑），產物收率為 29%-98%。該方法能耐受多種官能團，且避免了劇毒氣態 CO 的使用，操作更安全。

參考資料：Palladium-Catalyzed Carbonylation of (Hetero)Aryl, Alkenyl and Allyl Halides by Means of N-Hydroxysuccinimidyl Formate as CO Surrogate；Ana?s Barre,? ?,? Mihaela-Liliana T??nta? s,? ? Florent Alix,? Vincent Gembus,*,? Cyril Papamicael? ,?and Vincent Levacher*,?；

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