【里程碑】Sutacimig獲FDA突破性療法認定，有望成為全球首個抗出血預防性雙抗療法

當一款滿足“預防+治療”兩大核心醫療場景需求的抗出血藥獲FDA突破性療法認定，對于出血患者而言，無異于一顆“防患于未然”的“定心丸”。在“出血隱患”還沒沖出“小黑屋”前，提前用藥干預，書寫了出血預防性治療新敘事。而sutacimig，正是這一敘事中的關鍵角色。

日前，專注于凝血障礙疾病創新性預防療法開發的Hemab Therapeutics宣布其自研藥物sutacimig獲得FDA突破性療法認定（BTD），用于Glanzmann血栓性血小板無力（GT）出血事件的預防治療。

01

雙抗設計，有望填補GT預防性治療空白

血小板無力癥（glanzmann thrombasthenia，GT）于1918 年由Glanzmann首次報道，故又稱為Glanzmann 病，是一種常染色體隱性遺傳的血小板功能障礙性疾病，臨床表現為終生出血傾向，常累及皮膚和黏膜，以致殘性、嚴重時危及生命的出血為發作特征。

一項國際Glanzmann's 360（GT360）研究結果表明，117名參與者中有88%報告一周內至少發生一次出血，65%在六個月內因出血相關問題就診住院。這些出血事件對患者心理健康與生活質量造成了嚴重影響，但迄今尚未有針對GT的有效預防性治療方案。

GT由血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa（αIIbβ3）的定量或定性突變引起，該蛋白對血小板聚集和凝血至關重要。αIIbβ3是血小板上纖維蛋白原的受體。在正常血小板中，纖維蛋白原通過橋接的方式與αIIbβ3結合，引發聚集效應，這是正常血小板聚集及后續止血栓形成所必需的步驟。在GT患者中，αIIbβ3缺陷導致缺乏纖維蛋白原介導的血小板橋接，進而引發血小板功能異常，表現為嚴重的出血表型。

作用機制研究表明，重組凝血因子VIIa（rFVIIa）可能通過組織因子（TF）獨立途徑與TF依賴途徑的協同作用發揮功能。在凝血治療中，研究提出重組凝血因子VIIa以TF獨立方式驅動活化血小板表面的凝血因子X（FX）活化，在血管損傷部位產生增強的凝血酶爆發。rFVIIa介導的凝血酶生成導致活化血小板上纖維蛋白形成，進而引發纖維蛋白依賴性但αIIbβ3受體獨立的血小板聚集及止血栓形成。

重組凝血因子VIIa全身半衰期較短（2-3小時），皮下生物利用度低，且與活化血小板結合親和力較弱。這些特性共同表明，為治療持續性出血，需采用rFVIIa多次給藥方案，以達到目標血漿峰濃度。已有研究證實，通過延長系統半衰期、增強活性或兼具兩者特性，可顯著提升rFVIIa的止血效能。而提升FVIIa活性的策略之一是增強其與活化血小板的親和力，可通過將FVIIa定位于活化血小板表面的受體實現此目標。

髓系細胞觸發受體樣轉錄物-1（TLT-1）恰好滿足上述所有條件，是理想受體。TLT-1作為膜結合蛋白，僅存在于靜息血小板與巨核細胞的細胞內池中。血小板激活時，TLT-1從α顆粒重新分布至血小板表面，在血管損傷部位暴露于血液中。有研究表明，將抗TLT-1 Fab片段（抗原結合片段）與FVIIa偶聯后，可顯著增強FVIIa對活化血小板的親和力，相較于游離重組FVIIa，其體內活性得到顯著提升。

由此，基于靶向治療的潛力，同時兼顧低頻次皮下給藥的優勢，Hemab采用工程化雙特異性抗體設計， 通過DuoBody平臺開發出了sutacimig（HMB-001），模擬rFVIIa作用機制恢復止血功能，但很大程度上依賴于內源性凝血因子VIIa的蛋白水解活性。

Sutacimig的一條抗原結合臂以高親和力結合內源性VIIa。Sutacimig的半衰期遠長于內源性FVIIa。因此，sutacimig與FVIIa結合后，可延長內源性FVIIa的半衰期，導致血漿FVIIa在循環系統中持續累積直至達到新的穩態水平。Sutacimig的另一臂則結合于活化血小板表面的TLT-1受體。當血管受損時，活化血小板表面的TLT-1表達將sutacimig:FVIIa復合物招募至損傷部位。此時，sutacimig遞送的FVIIa驅動凝血因子X（FX）活化，進而增強局部凝血酶生成，促進止血栓的形成。

sutacimig結構示意圖（圖源：Hemab官網）

sutacimig作用原理（圖源：Hemab官網）

總體而言，sutacimig在重組FVIIa作用機制基礎上進行了創新，其獨特之處在于僅通過內源性FVIIa發揮作用，成為抗體介導的激活型內源性蛋白聚集與靶向治療干預的典范，有望成為全球血小板無力癥首創預防性療法。

02

每月一針皮下給藥，告別百次輸注

GT患者的出血管理常因缺乏治療方案和循證指南而復雜化。輕微出血的處理建議包括壓迫止血、抬高患處、全身性氨甲環酸治療及局部抗纖溶劑應用等。對于大出血及手術干預，血小板輸注是可選方案之一。

然而血小板輸注常難以獲取，尤其針對抗αIIbβ3抗體陽性患者，且存在異體免疫風險導致患者對后續輸注產生抗藥性。重組凝血因子VIIa（rFVIIa）已獲批用于血小板輸注無效且血小板資源匱乏的GT患者急性出血管理，盡管能有效控制出血，但重組凝血因子VIIa因半衰期短，需頻繁靜脈輸注，一年輸注次數可能高達上百次，嚴重影響患者生活質量，給長期治療依從性帶來挑戰。

目前有效的替代方案是異基因造血干細胞移植，雖具潛在治愈性，但伴隨高死亡率和發病率風險。

在達到止血有效性的基礎上，sutacimig在給藥頻次和給藥途徑上也進行了創新升級，提供皮下給藥的預防性治療方案，給藥頻率可低至每周一次至每月一次，臨床目標很清晰，提高較目前傳統治療和替代治療方案的患者依從性。值得一提的是，sutacimig同樣適用于其他罕見出血性疾病患者的出血預防。

03

年度總出血率平均降低100%，重度出血事件顯著減少

本次sutacimig獲得突破性療法認定基于臨床數據集的支持，包括已開展的HMB-001-CL101 I/II期臨床試驗中已完成的II期多劑量遞增階段的積極結果。

在單次遞增劑量I期研究中，7名患者分別接受了0.2mg/kg（n=1）、0.5mg/kg（n=3）及1.25mg/kg（n=3）劑量的皮下給藥。在56天的隨訪期內，受試者對HMB-001耐受性均良好；

安全性方面，最常見的不良事件（AEs）均為輕度或中度。未出現與HMB-001相關的不良事件或嚴重不良事件。未報告劑量限制性毒性及血栓栓塞事件。

在多劑量遞增II期試驗（N=34）中，各劑量組均顯著降低了年度總出血率（ATBR），在總體有效性人群（N=31）中，平均ATBR降低了約50%。每周給藥組實現的ATBR估計降低了87%（95% CI：80%，92%）。不良事件主要為輕度至中度，且為非特異性或GT患者常見的不良反應。

更重要的是，該療效在所有主要出血部位（包括鼻腔、牙齦/口腔及胃腸道）均保持一致，并對創傷性及自發性出血事件均表現出高有效性。

以上臨床數據共同揭示了sutacimig的一大核心亮點，能夠持續顯著降低出血風險，需高強度治療的重度出血事件（定義為需rFVIIa、血小板輸注、血漿、冷沉淀凝血因子或醫療干預）也顯著減少，平均ATBR降低了100%，具有極大的臨床意義。

值得注意的是，目前sutacimig開展的臨床研究樣本量均不超過百例，有效性和安全性的進一步驗證仍有賴于更大規模試驗數據的補充支持，不過基于現有臨床研究結果，Hemab已計劃在2026年推進sutacimig關鍵性III期注冊研究。

除突破性療法認定外，FDA還授予sutacimig治療GT的快速通道認定與孤兒藥資格；在全球其他權威監管機構也同步獲得了多項資格認定，包括英國藥品和保健品管理局通過創新許可與準入通道（ILAP）授予的認定和歐盟治療GT的孤兒藥認定。

現有療法有效控制出血目前挑戰尚存，預防治療則是更難突破的困境，血小板無力癥患者未被滿足的醫療需求顯而易見，sutacimig此次獲FDA突破性療法認定，標志著該領域向更佳治療方案邁出了關鍵一步。

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