HORIZON-X研究STTT見刊，啟幕瑞康曲妥珠單抗抗HER2治療新紀元，開啟從“跟隨”到“引領(lǐng)”的新征途

新一代HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）的全球I期臨床研究HORIZON-X（SHR-A1811-I-101），是探索其臨床價值的關(guān)鍵首次人體試驗，也是瑞康曲妥珠單抗在乳腺癌領(lǐng)域臨床布局的重要起點。研究成果自2023年AACR大會首次披露后，備受國際腫瘤學(xué)界關(guān)注，后以Mini Oral形式亮相ESMO大會，相關(guān)成果更成功登頂Journal of Clinical Oncology，為HER2靶向治療帶來極具價值的臨床新證據(jù)[1]。

近期，該研究長期隨訪結(jié)果發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊，進一步印證了瑞康曲妥珠單抗在HER2表達乳腺癌治療中獨特的臨床價值與應(yīng)用潛力。其憑借良好的安全性、優(yōu)異療效，以及對HER2低表達、超低/零表達、肝/腦轉(zhuǎn)移等難治亞組的良好獲益，為HER2靶向治療的拓展提供了高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]。可喜的是，瑞康曲妥珠單抗已于2026年3月20日正式獲批首個乳腺癌領(lǐng)域的適應(yīng)證，適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，為此類患者帶來了全新的治療選擇，有望重塑該領(lǐng)域的臨床治療格局。

HER2陽性乳腺癌治療仍存痛點

新一代ADC亟待破局

HER2作為乳腺癌治療的核心靶點之一，其靶向治療歷經(jīng)單克隆抗體到ADC等階段，極大改善了HER2陽性乳腺癌患者的生存預(yù)后。但晚期經(jīng)多線治療人群仍存在諸多未被滿足的臨床需求。

已上市HER2靶向ADC雖提升了療效，但間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生率較高，重度病例甚至危及生命，成為臨床用藥的重要顧慮[3,4]。晚期患者經(jīng)多線治療后易出現(xiàn)耐藥性，傳統(tǒng)治療方案的中位無進展生存（PFS）大幅縮短，難以實現(xiàn)長期生存獲益。此外，肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是臨床治療的難點，現(xiàn)有藥物對這類難治性轉(zhuǎn)移灶的殺傷效果有限，患者預(yù)后極差。而HER2低表達/零表達乳腺癌人群長期被排除在傳統(tǒng)HER2靶向治療的獲益范圍外，缺乏針對性的有效治療手段，臨床未被滿足的需求顯著。

在此背景下，瑞康曲妥珠單抗應(yīng)運而生。該藥物由曲妥珠單抗通過可裂解連接子，偶聯(lián)新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑SHR169265構(gòu)成，臨床前研究顯示其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢顯著：載荷膜通透性更強、細胞殺傷效力更優(yōu)，藥物抗體比≈6:1、血漿穩(wěn)定性好，載荷釋放率低于1%，從機制上兼顧了強效抗腫瘤活性與低脫靶毒性，為解決現(xiàn)有治療的痛點提供了可能[2]。全球多中心I期研究HORIZON-X的開展，成為其臨床開發(fā)的關(guān)鍵起點。

HORIZON-X研究更新

夯實乳腺癌療效與安全證據(jù)

HORIZON-X（SHR-A1811-I-101）是一項全球、多中心、首次人體I期臨床試驗，分為劑量遞增、藥代動力學(xué)擴展和適應(yīng)證擴展三部分。

圖1.HORIZON-X研究設(shè)計[2]

圖2.HORIZON-X研究入組情況[2]

2020年9月7日至2024年6月4日，共入組588例患者，其中乳腺癌患者246例（HER2陽性136例、HER2低表達110例）為核心人群，均為經(jīng)多線治療的難治性患者：HER2陽性乳腺癌患者既往中位治療線數(shù)達4線（范圍：2~6線），HER2低表達乳腺癌患者為3線（范圍：2~5線）[2]。在HER2陽性乳腺癌隊列中，99.3%、43.4%和14.7%的患者分別接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療；HER2低表達乳腺癌隊列該比例分別為13.6%、5.5%和2.7%[2]。

本次公布截至2025年3月12日的長期隨訪數(shù)據(jù)，乳腺癌人群隨訪時間顯著延長（HER2陽性乳腺癌中位隨訪17.1個月，HER2低表達乳腺癌10.6個月），核心療效指標進一步成熟，安全性數(shù)據(jù)更全面，無新的安全信號出現(xiàn)，為臨床應(yīng)用提供了更堅實的證據(jù)支撐。

后線斬獲25個月mPFS

HER2陽性乳腺癌獲益突出

136例HER2陽性乳腺癌患者經(jīng)瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS達25.0個月（95% CI 17.2~33.6），ORR高達78.7%（95% CI 70.8~85.2），中位DoR達25.1個月（95% CI 16.8~37.5）[2]，證實瑞康曲妥珠單抗即使在后線治療中，仍能帶來持久的腫瘤緩解和長期生存獲益。同時，該亞組患者的中位藥物暴露持續(xù)時間達13.9個月[2]，充足的藥物暴露為療效的持久性奠定了基礎(chǔ)，也體現(xiàn)了患者良好的耐受性。

圖3.HER2陽性乳腺癌患者療效結(jié)果[2]

安全性優(yōu)異

ILD發(fā)生率低且穩(wěn)定

本次隨訪進一步證實了瑞康曲妥珠單抗安全性良好，其安全性特征與前期報告高度一致，無新的安全信號出現(xiàn)，整體毒性可控可管理，核心安全優(yōu)勢突出。

研究全人群任意等級ILD發(fā)生率僅2.5%，其中7例為1~2級低級別，且經(jīng)長期隨訪后ILD發(fā)生率仍穩(wěn)定在2%左右[2]，成為瑞康曲妥珠單抗最核心的安全亮點。同時，研究中僅8.6%的患者因治療相關(guān)不良事件停藥，經(jīng)劑量調(diào)整后大部分患者可繼續(xù)治療，保障患者的治療依從性。其治療相關(guān)不良事件以中性粒細胞計數(shù)減少、貧血、白細胞計數(shù)減少等常見血液學(xué)毒性為主，經(jīng)對癥處理后可緩解；所有患者均未檢測到治療誘導(dǎo)的抗藥抗體，排除了免疫原性相關(guān)的療效降低或不良事件風險，進一步保障了用藥安全有效[2]。

低表達人群持續(xù)獲益

超低/零表達實現(xiàn)靶向治療突破

瑞康曲妥珠單抗打破了傳統(tǒng)HER2靶向治療的人群限制，在HER2低表達乳腺癌中同樣表現(xiàn)優(yōu)異。110例HER2低表達乳腺癌患者經(jīng)瑞康曲妥珠單抗治療后，中位PFS為11.0個月（95% CI 8.2~13.8），ORR為61.8%（95% CI 52.1~70.9），中位DoR為12.4個月（95% CI 8.1~22.1），中位藥物暴露持續(xù)時間8.3個月[2]，為該人群提供了全新的靶向治療選擇。

圖4.HER2低表達乳腺癌亞組療效結(jié)果[2]

中心實驗室檢測的205例乳腺癌患者中，54例HER2超低或零表達人群（含傳統(tǒng)HER2靶向治療排除的IHC 0患者）經(jīng)治療后，中位PFS仍達9.8個月（95% CI 7.2~13.8），ORR達59.3%[2]。其核心機制源于瑞康曲妥珠單抗的強效旁觀者效應(yīng)：膜通透性優(yōu)異的載荷可擴散至相鄰HER2低表達/零表達的腫瘤細胞，讓更多乳腺癌患者能從HER2靶向治療中獲益。

肝、腦轉(zhuǎn)移亞組療效亮眼

破解臨床難治難題

肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌治療的兩大難點，而瑞康曲妥珠單抗在這兩個高危亞組中均展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。HER2陽性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中位PFS達27.8個月（95% CI 11.0~38.7），HER2低表達患者為10.9個月（95% CI 7.8~13.6）[2]，與整體乳腺癌人群療效一致，證實瑞康曲妥珠單抗對肝轉(zhuǎn)移病灶的強效、持久殺傷作用；HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS為14.1個月，HER2低表達患者為8.5個月[2]，打破了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的療效瓶頸，有望改變該人群的臨床治療格局。

圖5.乳腺癌肝轉(zhuǎn)移亞組療效結(jié)果[2]

立足臨床需求，全方位布局

瑞康曲妥珠單抗開啟HER2靶向治療新征程

HORIZON-X研究作為瑞康曲妥珠單抗全球首次人體I期臨床研究，本次更新的長期隨訪數(shù)據(jù)，多維度驗證了其在乳腺癌領(lǐng)域的臨床價值：不僅實現(xiàn)經(jīng)多線治療HER2陽性乳腺癌的療效突破，更有望解決肝/腦轉(zhuǎn)移、ILD高發(fā)生率等臨床痛點，也為低表達/零表達人群提供更多臨床依據(jù)，為其臨床研究拓展和適應(yīng)證獲批奠定了堅實的循證基礎(chǔ)。

以HORIZON-X研究為起點，瑞康曲妥珠單抗已在乳腺癌領(lǐng)域開啟了全方位布局，數(shù)項III期臨床試驗正在進行中[5]：已取得重磅突破、聚焦瑞康曲妥珠單抗單藥相較于吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性乳腺癌晚期治療的HORIZON-Breast01研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比T-DM1在HER2陽性早期乳腺癌領(lǐng)域作為新輔助non-pCR后輔助治療的SHR-A1811-305研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比化療在HER2低表達的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中治療的SHR-A1811-306研究，探索瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗對比THP方案在HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的SHR-A1811-307研究，探索瑞康曲妥珠單抗單藥對比TCbHP方案在初治早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌新輔助治療的SHR-A1811-312研究，以及探索瑞康曲妥珠單抗聯(lián)合阿得貝利單抗對比白蛋白紫杉醇聯(lián)合特瑞普利單抗在晚期三陰性乳腺癌（PD-L1陽性）治療的SHR-A1811-313研究等。從后線到一線，從晚期到早期，從HER2陽性人群拓展至HER2低表達，進而覆蓋三陰性乳腺癌，瑞康曲妥珠單抗正一步步勾勒出乳腺癌全人群、全周期的治療布局。同時，針對其他HER2表達實體瘤的臨床研究也在積極開展，未來有望進一步拓展其應(yīng)用范圍，惠及更多患者。

令人振奮的是，基于HORIZON-Breast01研究的突出成果[6]，瑞康曲妥珠單抗已正式獲批乳腺癌領(lǐng)域首個適應(yīng)證，適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這一獲批為晚期HER2陽性乳腺癌患者提供了新的安全、有效的治療選擇，有望重塑HER2陽性乳腺癌晚期的治療格局。

小結(jié)

作為中國原研的新一代HER2靶向ADC，瑞康曲妥珠單抗的研發(fā)和臨床突破，既彰顯我國在抗腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)實力，更立足全球臨床需求，憑借其獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計、優(yōu)異的療效和安全性，為HER2靶向治療的發(fā)展提供了新思路，成為該領(lǐng)域極具潛力的“新星”。未來，隨著更多臨床研究結(jié)果的公布，瑞康曲妥珠單抗的臨床定位將進一步明確，持續(xù)為HER2表達患者帶來生存獲益，推動我國抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)和國際化進程邁向新高度。

參考文獻：

1.Yao H, et al. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465.

2.Yao, H., et al. Sig Transduct Target Ther 11, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02612-9

3.抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識專家委員會.中華腫瘤雜志, 2022, 44(7):693-702.

4.張 劍，等. 中國癌癥雜志, 2024, 34 (12): 1067-1079.

5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml-SHR-A1811

6.Song EW, et al. 2025 ESMO LBA19.

撰寫：KIKI

審校：Uni

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

本平臺旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺不承擔相關(guān)責任。本平臺對發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權(quán)問題，煩請權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。