年度十大“明星分子”榜單出爐

近日，知名產(chǎn)業(yè)媒體獵藥人（Drug Hunter）發(fā)布了2025年度明星分子榜單。從數(shù)以萬計的研究論文中，獵藥人依據(jù)技術(shù)創(chuàng)新、科學貢獻、潛在臨床影響以及獨創(chuàng)性等多個維度，結(jié)合讀者和評審專家的綜合意見，最終選取十款明星分子入圍榜單。本文將結(jié)合公開資料，為讀者介紹這十大明星分子以及其臨床開發(fā)與監(jiān)管進展。欲了解該榜單更多內(nèi)容，可點擊文末“閱讀原文/Read more”前往獵藥人官網(wǎng)。

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Orforglipron（OWL833）：口服非肽類GLP-1受體激動劑

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Orforglipron是一種每日一次口服的小分子GLP-1受體激動劑，最初由中外制藥株式會社（Chugai Pharmaceutical）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)給禮來（Eli Lilly and Company）。該藥已在全球范圍內(nèi)開展監(jiān)管申報，預計2026年第二季度在肥胖癥適應(yīng)癥上可能迎來美國FDA的監(jiān)管決定。作為一款非肽類口服腸促胰素候選藥物，其給藥不受進食或飲水限制。

禮來在去年12月公布3期臨床試驗ATTAIN-MAINTAIN的積極結(jié)果。該項研究評估了每日一次orforglipron，在接受最高耐受劑量的Wegovy（司美格魯肽）或Zepbound（替爾泊肽）進行72周初始治療后，于52周內(nèi)用于維持體重的效果。研究對象為來自SURMOUNT-5的受試者，這些受試者被重新隨機分配，接受orforglipron或安慰劑的治療。在52周的預設(shè)分析中，采用有效性估計目標，從Wegovy轉(zhuǎn)換至orforglipron的受試者能夠維持其既往減重成果，平均差值為0.9公斤；從Zepbound轉(zhuǎn)換至orforglipron的受試者能夠維持其既往減重成果，平均差值為5.0公斤。

Daraxonrasib（RMC-6236）：泛RAS突變型三復合物分子膠抑制劑

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Daraxonrasib是由Revolution Medicines開發(fā)的一種口服泛RAS（激活，ON）抑制劑，目前正處于既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗階段。該藥的特點在于可廣泛靶向多種此前被認為“不可成藥”的致癌RAS突變體，并已在胰腺導管腺癌（PDAC）中獲得FDA突破性療法認定。

去年9月公布的臨床1期試驗結(jié)果顯示，在二線及以上（2L+）轉(zhuǎn)移性PDAC患者中，接受每日一次（QD）300 mg daraxonrasib治療的患者表現(xiàn)出良好的耐受性，安全性與既往數(shù)據(jù)一致。療效方面，攜帶RASG12X突變或攜帶任何RAS突變患者，其確認客觀緩解率（ORR）分別為35%與29%，疾病控制率（DCR）則分別為92%與95%，中位無進展生存期（PFS）約8.5個月與8.1個月，中位總生存期（OS）達13.1與15.6個月。

Oveporexton（TAK-861）：食欲素受體2（OX2R）激動劑

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Oveporexton是由武田（Takeda）開發(fā)的一種潛在“first-in-class”口服OX2R選擇性激動劑，其用于1型發(fā)作性睡病（NT1）的新藥申請（NDA）已獲FDA受理，并獲得優(yōu)先審評資格。根據(jù)新聞稿，oveporexton有望成為首款獲批用于治療NT1的食欲素激動劑療法。

該藥物NDA的申報主要基于來自FirstLight（TAK-861-3001）和RadiantLight（TAK-861-3002）兩項全球3期臨床研究的數(shù)據(jù)。分析顯示，oveporexton在清醒度、日間過度嗜睡、猝倒發(fā)作、持續(xù)注意能力，以及整體生活質(zhì)量和日常功能等多項客觀及患者報告終點上，均取得了具有統(tǒng)計學意義且具臨床意義的改善，相關(guān)指標接近正常范圍。安全性方面，該藥物在現(xiàn)有臨床研究中總體耐受性良好，不良反應(yīng)特征與之前研究一致，最常見的不良事件包括失眠、尿急和尿頻。

Rilzabrutinib（PRN1008）：共價布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑

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Rilzabrutinib是一種口服、可逆共價BTK抑制劑，最初由Principia Biopharma開發(fā)，現(xiàn)由賽諾菲（Sanofi）推進。該藥于2025年8月獲美國FDA批準（商品名：Wayrilz），用于既往治療應(yīng)答不足的持續(xù)性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者。根據(jù)新聞稿，rilzabrutinib是FDA批準用于治療ITP的首款BTK抑制劑。Rilzabrutinib隨后在2025年12月在歐盟獲批。

Rilzabrutinib的批準主要基于關(guān)鍵性LUNA 3臨床3期研究的積極結(jié)果。研究顯示，Wayrilz成功達到主要及次要終點，顯著改善了患者的持續(xù)性血小板水平及其他ITP相關(guān)癥狀。分析顯示，第25周時，rilzabrutinib組23%的患者達到持久性血小板應(yīng)答，而安慰劑組為0%（p<0.0001）。此外，rilzabrutinib組患者的血小板應(yīng)答持續(xù)時間顯著延長至7周，此數(shù)值在安慰劑組為0.7周。同時，基于免疫性血小板減少癥患者評估問卷，rilzabrutinib組患者在九項與健康相關(guān)的生活質(zhì)量指標上整體提高10.6分，而安慰劑組僅提高2.3分。

Icotrokinra（JNJ-2113）：口服IL-23受體拮抗劑

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Icotrokinra是一種“first-in-class”的靶向口服大環(huán)肽藥物，可選擇性阻斷IL-23R，由Protagonist Therapeutics與強生（Johnson & Johnson）共同發(fā)現(xiàn)，目前由強生開發(fā)。該藥在本月獲得FDA批準（商品名：Icotyde），用于一線治療中重度斑塊狀銀屑病（PsO）成人患者，以及12歲及以上、體重至少40 kg，且適合接受全身治療或光療的兒童患者。根據(jù)新聞稿，Icotyde是首個能夠精準阻斷IL-23受體的靶向口服多肽藥物。

Icotrokinra的獲批主要基于ICONIC臨床開發(fā)項目所積累的證據(jù)，該項目同時在成人和青少年人群中開展評估，并覆蓋頭皮、生殖器等高影響部位的銀屑病，同時還包括與活性對照藥物進行的多項頭對頭比較試驗。在涵蓋約2500名患者的四項3期臨床研究中，icotrokinra達到了所有主要療效終點，并顯示出良好的安全性特征。在優(yōu)效性頭對頭研究中，約70%的患者在第16周達到皮損清除或幾乎清除（IGA 0/1），55%的患者達到銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）90應(yīng)答。至第16周，icotrokinra治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組差異在1.1%以內(nèi)，且至第52周未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

Votoplam（PTC518）：亨廷頓蛋白（HTT）mRNA前體剪接調(diào)節(jié)劑

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Votoplam是一款可穿越血腦屏障的口服HTT的mRNA前體剪接調(diào)節(jié)劑，最初由PTC Therapeutics開發(fā)，現(xiàn)與諾華（Novartis）合作推進，正在進入亨廷頓病（HD）的3期臨床試驗。根據(jù)獵藥人報道，該化合物有望成為亨廷頓病首個口服的疾病修飾療法。

PTC Therapeutics在2025年5月公布2期PIVOT-HD研究中評估votoplam用于2期和3期亨廷頓病患者的研究結(jié)果。該研究在第12周達到主要終點，即血液中HTT水平顯著降低（p<0.0001），并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。此外，2期患者的12個月數(shù)據(jù)與此前報道一致，顯示HTT蛋白降低具有劑量依賴性，并在多項臨床評估指標上呈現(xiàn)劑量依賴性趨勢。

Aficamten（CK-3773274）：可逆性心肌肌球蛋白抑制劑

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Aficamten是由Cytokinetics開發(fā)的一種口服、可逆性心肌肌球蛋白別構(gòu)抑制劑，已于2025年12月獲FDA批準上市（商品名：Myqorzo），用于治療有癥狀的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。該藥作為新一代肌節(jié)靶向療法，旨在直接降低疾病相關(guān)的心肌高收縮性。

該藥物的批準主要基于關(guān)鍵性3期臨床試驗SEQUOIA-HCM的積極結(jié)果。該研究已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，顯示aficamten在改善癥狀、運動能力、血流動力學及生物標志物終點方面均具有穩(wěn)健的療效、安全性和臨床意義明確的獲益。SEQUOIA-HCM結(jié)果顯示，與安慰劑相比，aficamten治療24周顯著改善了患者的運動能力：在接受aficamten治療的患者中，通過心肺運動試驗（CPET）測得的峰值攝氧量（pVO2）較基線增加1.8 mL/kg/min，而安慰劑組為0.0 mL/kg/min（最小二乘均值差異為1.74 mL/kg/min，95% CI：1.04–2.44；p=0.000002）。Aficamten的治療效果在所有預設(shè)亞組中均保持一致，包括不同年齡、性別、患者基線特征，以及是否接受背景β受體阻滯劑治療的患者。

Nerandomilast（BI 1015550）：磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑

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Nerandomilast是由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的一種口服選擇性PDE4B抑制劑，已于2025年10月獲得FDA批準用于特發(fā)性肺纖維化（IPF），商品名為Jascayd。同年12月，該療法再獲FDA批準用于治療成人進行性肺纖維化（PPF）。根據(jù)FDA，這是十多年來獲批治療IPF的首個新療法。

Nerandomilast批準用于治療IPF主要基于兩項針對IPF成年患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。主要終點為從基線起的用力肺活量（FVC）絕對變化。FVC是個體在盡可能深吸一口氣后，用力呼出的最大氣體體積。結(jié)果顯示，服用nerandomilast的患者相比接受安慰劑治療的患者，其FVC下降幅度顯著縮小。而該療法獲批用于PPF則主要基于在FIBRONEER-ILD研究的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受nerandomilast治療的患者FVC下降幅度顯著更小：18 mg組與9 mg組的校正均值下降分別為-86 mL和-69 mL，而安慰劑組為-152 mL；相較安慰劑的治療差異分別為65 mL（95% CI：30，101）和83 mL（95% CI：48，118）。

Vepdegestrant（ARV-471）：雌激素受體α（ERα）雙功能性靶向蛋白降解劑

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Vepdegestrant是一種cereblon（CRBN）介導的口服蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）藥物，可降解ERα，包括ESR1突變體，用于ER+/HER2-乳腺癌。該項目最初由Arvinas Therapeutics開發(fā)，現(xiàn)與輝瑞（Pfizer）合作推進，目前正在接受FDA審評，PDUFA日期為2026年6月5日。根據(jù)新聞稿，vepdegestrant是首個在乳腺癌患者中展現(xiàn)臨床獲益的PROTAC?療法；若獲批，該療法將成為首個獲美國FDA批準的PROTAC?雌激素受體降解劑，并成為靶向蛋白降解技術(shù)的重要驗證。

Vepdegestrant上市申請的遞交主要基于VERITAC-2臨床3期試驗的積極結(jié)果。分析顯示，在攜帶ESR1突變的激素受體（HR）陽性、HER2陰性乳腺癌患者群體中，vepdegestrant與活性對照相比，為患者的PFS帶來統(tǒng)計學顯著并具有臨床意義的改善。這些患者在此前接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療后疾病出現(xiàn)進展。在攜帶ESR1突變的患者群體中，疾病進展或死亡風險降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001），vepdegestrant組患者的PFS達5.0個月，對照組患者則僅有2.1個月。在攜帶ESR1突變的所有患者亞群當中，vepdegestrant的獲益情形一致。

Zolucatetide（FOG-001）：靶向β-catenin/T細胞因子（TCF）家族轉(zhuǎn)錄因子蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑

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Zolucatetide是一款在研、潛在“first-in-class”多肽候選藥物，可競爭性抑制β-catenin與TCF家族轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用。該藥物由Parabilis Medicines（原FogPharma）開發(fā)，目前正在針對具有Wnt通路激活突變的實體瘤開展1/2期臨床試驗，其特點在于具備類藥性質(zhì)的訂書肽（stapled peptide）結(jié)構(gòu)。該藥通過直接靶向β-catenin這一策略，干預腫瘤學中最具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動信號通路之一。根據(jù)新聞稿介紹，zolucatetide是首個直接抑制β-catenin與TCF相互作用的抑制劑。

在正在進行的1/2期臨床試驗中，一名同時患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）及相關(guān)硬纖維瘤的患者在接受zolucatetide治療60周后，十二指腸息肉病變出現(xiàn)顯著改善。與治療前評估結(jié)果相比，該患者息肉數(shù)量和大小均明顯減少，疾病分期由Spigelman II期下降至I期。同時，該患者的硬纖維瘤直徑減少了52.2%。研究期間未報告與治療相關(guān)的嚴重不良事件，也未出現(xiàn)因不良事件導致的停藥情況。此外，相應(yīng)的臨床前研究顯示，在APC突變腫瘤細胞中，zolucatetide能夠以劑量依賴方式抑制β-catenin轉(zhuǎn)錄活性，并在FAP小鼠模型中減少息肉形成，相關(guān)暴露水平與當前臨床試驗相當。

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由獵藥人此次公布的2025年明星分子榜單可以看出，多款兼具創(chuàng)新性與臨床影響的候選藥物，已不再受傳統(tǒng)“里賓斯基五規(guī)則（Lipinski's Rule of Five）”的嚴格限制。五規(guī)則是以“五”為基礎(chǔ)的經(jīng)驗性標準，即藥物分子量小于500 g/mol，氫鍵供體不超過5個，氫鍵受體不超過10個，且正辛醇/水分配系數(shù)（logP）小于5。傳統(tǒng)上，這些規(guī)則被廣泛用作評估化合物是否適合口服給藥的指導原則，符合該規(guī)則的分子通常被認為更具口服成藥性。

在本次入選的十大明星分子中，多肽療法icotrokinra、zolucatetide，以及雙功能性靶向蛋白降解劑vepdegestrant，由于其分子量較高、氫鍵供體與受體數(shù)量較多，明顯超出了成藥五規(guī)則的適用范圍。同時，分子膠藥物daraxonrasib、共價抑制劑rilzabrutinib以及剪接調(diào)節(jié)劑votoplam等，其理化性質(zhì)也突破了五規(guī)則的邊界。這一結(jié)果表明，隨著新一代分子藥物研發(fā)的不斷推進，越來越多具有潛在突破性的藥物正逐步邁入“超越五規(guī)則”（beyond rule of five，bRo5）的化學空間。

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在這一背景下，如何在高分子量和高極性的前提下實現(xiàn)良好的跨膜滲透性，成為藥物開發(fā)中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。藥明康德DMPK圍繞暴露極性表面積（exposed polar surface area，EPSA）構(gòu)建了系統(tǒng)化的分析與應(yīng)用能力，為bRo5候選藥物的跨膜滲透性優(yōu)化提供關(guān)鍵支持。在大環(huán)肽、雙功能性靶向蛋白降解劑等結(jié)構(gòu)復雜分子中，傳統(tǒng)基于二維結(jié)構(gòu)計算的TPSA難以準確反映分子在不同環(huán)境中的真實極性暴露，而EPSA作為實驗測定指標，可綜合考慮分子構(gòu)象變化及分子內(nèi)氫鍵（IMHB）對極性“屏蔽”效應(yīng)的影響，從而更精準表征分子在膜環(huán)境中的有效極性。藥明康德DMPK建立了以超臨界流體色譜（SFC）為核心的高通量EPSA檢測平臺，實現(xiàn)對復雜分子極性暴露的快速、準確評估，并可與滲透性及藥代參數(shù)形成有效關(guān)聯(lián)，為候選分子的早期篩選與優(yōu)化提供定量依據(jù)。

依托該平臺，藥明康德DMPK能夠從理化性質(zhì)層面深入解析bRo5分子的特性，通過識別并調(diào)控EPSA關(guān)鍵參數(shù)，引導化學設(shè)計策略以降低有效極性、提升被動擴散能力，從而突破高分子量與高極性對口服吸收的限制。研究表明，EPSA與細胞膜滲透性具有良好相關(guān)性，可作為篩選具備可開發(fā)性的bRo5分子的關(guān)鍵篩選指標。通過將EPSA分析與滲透性研究、代謝穩(wěn)定性評價等DMPK模塊有機整合，藥明康德DMPK能夠在分子設(shè)計早期即提供可操作的優(yōu)化方向，顯著提升候選藥物的成藥性評估效率，助力客戶加速復雜分子從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)的轉(zhuǎn)化進程。

參考資料：

[1] Molecules of the Year Nominees. Retrieved March 19, 2026 from https://drughunter.com/molecules-of-the-month/2025?utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8jdWApkNR_6mJ_F32fcoNUZ9zx7yaABBwrx5Wff3EHN_HbmRoFyWOCSEOUhYu88XwStw3St7LJSDUSo2nxOc1VXN6QdrSzbxq8vsyxGj-ehSI9BFw&_hsmi=409296019&utm_content=409296019&utm_source=hs_email

[2] PTC518 PIVOT-HD Study Achieves Primary Endpoint. Retrieved March 19, 2026 from https://ir.ptcbio.com/news-releases/news-release-details/ptc518-pivot-hd-study-achieves-primary-endpoint

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