近半數為激素難治性MG？中國JMG大型隊列研究揭示的治療困境與臨床啟示

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近半數JMG患兒陷激素難治困境，臨床治療路徑如何優化？

重癥肌無力（MG）是一種累及神經肌肉接頭的慢性自身免疫性疾病，以骨骼肌波動性無力和易疲勞為核心特征[1]，發病年齡在18歲之前的MG稱為青少年重癥肌無力（JMG）[2]。英國一項研究顯示，超五成JMG患者在隨訪期內需接受住院治療，這嚴重干擾了患兒的校園生活與正常成長節奏[3]。在我國，JMG約占所有MG患者的一半，臨床以糖皮質激素為一線治療，但其對兒童生長發育的負面影響及部分患兒對激素治療反應不佳，即激素難治性重癥肌無力（CRMG），顯著加重了家庭負擔并加深了對學業和生活的影響，因此亟需安全有效的治療方案[1,4]。

激素難治性兒童重癥肌無力：高疾病負擔下的臨床治療困境

▌糖皮質激素不良反應成核心診療痛點

兒童正處于生長發育的關鍵階段，全身各器官系統尚未發育成熟，對糖皮質激素的耐受性低于成人，通常會采用小劑量、短療程的用藥方案，但也仍可能引發多系統的全身性不良反應，如水牛背、滿月臉、體重增加等皮膚及外貌改變；全身性應用會抑制免疫功能，使感染風險呈劑量依賴性增加，金黃色葡萄球菌、病毒、真菌等引發的感染更為常見；同時還會干擾糖、脂肪的正常代謝，易導致患兒出現肥胖、血糖異常等代謝問題，多重全身性不良反應讓臨床用藥的安全性面臨諸多挑戰[5]。

而在所有不良反應中，對生長發育的抑制作用尤為突出，造成兒童生長障礙，這也成為患兒家屬與臨床醫生最主要的顧慮[5]。值得警惕的是，盡管在停用糖皮質激素后，其引發的大部分不良反應可逐步緩解甚至消除，但由于兒童生長發育的特殊性，其造成的負面影響可能不可逆，這也讓許多家長對激素治療陷入糾結處境。

▌糖皮質激素為中國JMG一線用藥，存在臨床療效不佳問題

中南大學湘雅醫院開展的一項納入275例JMG患者的大樣本中國隊列研究，明確了國內兒童CRMG的預測因素及治療情況。該研究對2010-2023年確診的JMG患兒臨床數據進行回顧性分析，結果顯示在使用激素治療的215例患兒中，44.2%為CRMG[4]。這意味著近半數接受激素治療的JMG患兒無法實現癥狀控制，是臨床不可忽視的群體。

研究結果顯示，CRMG的獨立預測因素為乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性（OR=2.78，95%CI：1.09-7.05，P=0.033），而單純上瞼下垂則是激素治療敏感的獨立預測因素（OR=2.13，95%CI：1.05-4.32，P=0.003）[4]。這一發現為臨床早期識別CRMG高危患者提供了生物標志物，也提示了AChR抗體陽性的JMG患者可能更易對激素產生抵抗。

研究中76例CRMG患兒在激素基礎上聯用免疫抑制治療（IS）[包括他克莫司、硫唑嘌呤、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等]后，總體應答率為65.8%，應答率與使用IS的數量呈負相關：使用≤2種IS的患兒應答率達71.0%，而使用后續追加IS的患兒應答率僅為14.3%[4]。這意味著CRMG患兒若對前兩種IS無應答，后續更換或追加藥物的有效率將降低。

圖 CRMG患者使用IS治療的反應趨勢

依庫珠單抗治療兒童難治性 gMG Ⅲ期循證依據

依庫珠單抗作為補體C5抑制劑，可特異性阻斷C5裂解為C5a和C5b，抑制膜攻擊復合物（MAC）的形成，從而阻止補體介導的神經肌肉接頭（NMJ）突觸后膜結構損傷。針對兒童難治性AChR抗體陽性gMG的全球多中心、開放標簽Ⅲ期研究（NCT03759366），為依庫珠單抗的使用提供了高級別循證醫學證據[1]。

▌研究設計及人群入組特征

該研究納入11例12至17歲難治性AChR抗體陽性gMG患者，均滿足美國重癥肌無力基金會（MGFA）臨床分型Ⅱ-Ⅳ型、12~17歲患者重癥肌無力定量量表（QMG）評分≥12分，且使用至少一種免疫抑制劑（包括激素）治療失敗或不耐受，其中6例在研究開始時接受IVIg治療，與未接受IVIg治療的患者大致相當[1]。

患者均已按照當地免疫計劃接種了流感嗜血桿菌疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，并在開始依庫珠單抗治療前的三年內接種了腦膜炎奈瑟菌疫苗。若在啟動依庫珠單抗治療前的兩周內未完成腦膜炎奈瑟菌疫苗接種，則需在接種后至少兩周內接受預防性抗生素治療。患者采用基于體重的個體化給藥方案：誘導期每周靜脈輸注1次依庫珠單抗，維持期每2周輸注，10名患者完成了26周的初步評估治療期并進入持續延長期。主要評估治療期間的中位治療持續時間為169天（范圍167至185天）[1]。

▌研究中觀察到的療效與安全性

• 在主要療效終點上，治療26周時，QMG評分最小二乘（LS）均值較基線下降5.8分（SE=1.2，P=0.0004），療效從治療第1周開始顯現（QMG評分LS均值下降3.6，P=0.0116），并在整個26周治療期內持續維持。

• 在次要療效終點方面，臨床評估中，MG-ADL 26周時LS均值較基線下降2.3（SE=0.6，P=0.0017），MGC 26周時LS均值較基線下降8.8（SE=1.9，P=0.0007），且上述評分的改善從治療早期開始并持續至研究結束；患者報告結局方面，26周時EQ-5D-Y視覺模擬評分LS均值較基線提升21.0（P=0.0005），Neuro-QoL問卷評分26周時LS均值較基線下降7.7（P=0.0003）；MGFA-PIS評估方面，在第4周，72.7%的患者顯示改善，第26周時，所有10名完成治療的患者MGFA-PIS評估均改善，其中7名（70%）達到了最低癥狀表現；在激素減量方面，至第26周時，3例患兒因肌無力癥狀改善成功減少了激素用量。

• 在安全性方面，治療期間出現的不良事件均為輕度/中度，且主要與依庫珠單抗無關。

這項Ⅲ期研究表明依庫珠單抗在降低兒童難治性AChR抗體陽性gMG患者的疾病負擔方面有效，且耐受性良好。但該研究也存在一定的局限性，研究納入的樣本量較小，且低齡兒童未被納入研究，同時研究為開放標簽設計，缺乏安慰劑對照，相關研究結果仍需更大樣本量、更長隨訪時間的臨床研究進一步驗證，其在低齡兒童中的應用效果、長期安全性及聯合用藥方案也有待后續探索。

小結

兒童難治性MG是兒科神經免疫領域的治療難題，我國近半數接受一線激素治療的JMG患兒為激素難治性類型，傳統IS的療效隨用藥數量增加呈遞減趨勢，且激素長期使用引發的生長發育遲緩等副作用，讓患兒承受沉重的疾病負擔。

依庫珠單抗作為靶向補體C5的生物制劑，可精準阻斷NMJ的結構損傷，其相關臨床研究中觀察到的療效與安全性數據，也為臨床應用提供了參考。

疫苗聲明:

所有使用依庫珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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審批編碼： CN-180729 過期日期：2026-06-23

參考文獻：

[1]Brandsema JF, Ginsberg M, Hoshino H, et al. Eculizumab in Adolescent Patients With Refractory Generalized Myasthenia Gravis: A Phase 3, Open-Label, Multicenter Study. Pediatr Neurol. 2024 Jul;156:198-207.

[2]李文輝,周水珍,方方,等. 兒童神經系統疾病糖皮質激素治療專家系列建議之五——重癥肌無力的治療 [J]. 中國實用兒科雜志, 2022, 37 (05): 340-343.

[3]Abbasi A, Bonar K, Zaremba P, et al. Epidemiology and 10-year clinical care of juvenile myasthenia gravis in England: A retrospective cohort Study. BMJ Neurology Open, 2025, 7(1): e001000.

[4]Kessi M, Huang X, Wang G, et al. Corticosteroid-Refractory Juvenile Myasthenia Gravis: Treatment Responses and Prognosis in a Large Chinese Cohort. Muscle Nerve. 2026 Feb 2.

[5]中華醫學會內分泌學分會,中國內分泌代謝病專科聯盟. 糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則(2023版)[J]. 中華內分泌代謝雜志,2023,39(4):289-296.

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