Mol Psychiatry：不止于短暫起效！日本科學家揭示氯胺酮長效抗抑郁新機制

在快節奏的現代生活中，抑郁癥如同揮之不去的陰霾，尤其對于那些嘗試過多種藥物卻效果不佳的“難治性”患者而言，希望往往顯得渺茫。近年來，氯胺酮因其能在數小時內快速緩解絕望感而被譽為抑郁治療的“破冰者”，給無數家庭帶來了曙光；然而，它的一個致命短板讓這份希望難以長久，藥效往往如曇花一現，僅維持數天至一周，患者不得不頻繁面對停藥后癥狀復發的痛苦循環，且長期高頻使用還伴隨著潛在的副作用風險。

科學家們一直在苦苦探尋：究竟是什么分子機制在“關閉”氯胺酮的長效開關？如果能找到這個關鍵“閥門”并加以控制，是否就能將這一瞬間的救贖轉化為持久的康復？

基于此，2026年3月23日，日本橫濱市立大學akuya Takahashi研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發表了“NADPH oxidase-1 suppression prolongs the antidepressant-like effect of ketamine”，揭示了NADPH氧化酶-1的抑制可延長氯胺酮的抗抑郁樣效果。

鑒于AMPAR激活是氯胺酮起效的關鍵，本研究開發了一種新型AMPAR正向變構調節劑K-4，發現其在TRD模型大鼠中比氯胺酮具有更持久的抗抑郁樣效果。研究發現，抑制內側前額葉皮層（mPFC）中的NOX-1可顯著延長氯胺酮抗抑郁療效并抑制外側韁核（LHb）異常放電，表明靶向NOX-1是開發難治性抑郁癥長效療法的關鍵策略。

圖一 AMPAR 正向變構調節劑的抗抑郁樣效果

本研究開發了一種新型耐水解的AMPAR正向變構調節劑K-4，旨在克服前體藥物K-2在體內快速水解導致腦內利用率低的問題；

實驗證實，K-4能更有效地穿透血腦屏障并顯著增強海馬及皮層突觸的AMPAR介導電流。在表現為AMPAR功能下調的難治性抑郁模型及慢性束縛應激抑郁模型中，靜脈注射K-4能快速恢復突觸傳遞功能并顯著改善強迫游泳實驗、新奇環境攝食及蔗糖偏好等抑郁樣行為，且該效應呈劑量和時間依賴性、由AMPAR介導且不伴隨運動活性改變；

這些結果表明，K-4作為一種能有效激活AMPAR的新型化合物，在先天性和應激誘導的抑郁模型中均展現出快速且顯著的抗抑郁潛力。

圖二 K-4在停藥后仍維持長效抗抑郁作用

研究發現，新型AMPAR正向變構調節劑K-4在停藥后仍能維持顯著的抗抑郁樣效果。

在重復給藥后的WKY大鼠模型中，K-4治療組在停藥第1天及第7天的強迫游泳實驗中不動時間均顯著減少，且該持久效應可被AMPAR拮抗劑GYKI53655阻斷，證實了其機制依賴性；同時，蔗糖偏好測試顯示其改善快感缺失的效果可持續至停藥后第8天，但在新奇環境攝食測試中未觀察到抗焦慮效果的持續。

相比之下，其他谷氨酸能抗抑郁藥（如ORG-26576和氯胺酮）雖在停藥初期有效，但其效果在停藥一周后完全消失。此外，運動活性測試排除了過度活動對結果的干擾，且在末次給藥兩周后進行的測試進一步確認了K-4療效的持久性并非藥物殘留所致。

這些結果表明，K-4不僅能快速起效，更能產生超越現有谷氨酸能藥物的、由AMPAR介導的長效抗抑郁作用，特別是針對快感缺失癥狀。

圖三 mPFC中NOX-1的敲低可維持氯胺酮的長效抗抑郁作用

研究發現，mPFC而非外側韁核（LHb）中的NOX-1表達水平是維持氯胺酮及新型藥物K-4長效抗抑郁效果的關鍵。

作者通過病毒載體在mPFC特異性敲低NOX-1，不僅能顯著延長氯胺酮停藥后的抗抑郁行為效應（持續至停藥后第7天），還能抑制下游LHb神經元的爆發式放電；反之，在mPFC過表達NOX-1則完全抵消了K-4的持久療效。

這表明，抑制mPFC中的NOX-1并通過降低LHb興奮性，是產生并維持谷氨酸能抗抑郁藥長效作用的核心機制。

總結

本研究利用AMPAR功能缺陷的抑郁模型（WKY大鼠），證實新型AMPAR正向變構調節劑K-4兼具快速起效與長效維持的抗抑郁特性并鑒定出NOX-1是維持該療效的關鍵分子；研究發現，特異性抑制mPFC中的NOX-1不僅能顯著延長氯胺酮停藥后的抗抑郁效果，還能通過降低下游LHb的過度興奮來改善神經環路功能，而過表達NOX-1則會抵消這一持久療效，表明“氯胺酮聯合NOX-1抑制”的策略能有效克服現有谷氨酸能藥物作用時間短的局限，為難治性抑郁癥提供了以NOX-1為新靶點的潛在治療方向。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03527-1

小編的話：

你有沒有過這樣的時刻？在漫長得仿佛沒有盡頭的低落中，偶然遇見一絲微光——一句理解的話，一個安靜的擁抱，或是一種能快速驅散陰霾的藥物，比如氯胺酮。但它就像黑暗里突然亮起的燈，光芒耀眼卻短暫，熄滅后，黑暗似乎更濃了。

科學家們說，他們可能找到了為這盞燈“接上更持久電源”的方法。原來，我們大腦里有個叫NOX-1的“耗電開關”，關掉它，希望的光芒就能亮得更久。

所以，如果這項研究未來能走向更多人，或許意味著，那些瞬間的救贖，終有一天可以匯聚成永不熄滅的暖陽。

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