“小核酸之王”逆襲啟示錄

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

中國(guó)小核酸藥物邁入“資本元年”后，已然成為當(dāng)下熱度最高的醫(yī)藥賽道之一。但在全球市場(chǎng)中，小核酸藥物卻早已經(jīng)歷過一次完整的行業(yè)“輪回”。

1998年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ionis公司的ASO（反義寡核苷酸）藥物Vitravene上市，這一里程碑事件正式開啟了人類醫(yī)藥領(lǐng)域的“小核酸紀(jì)元”。彼時(shí)，小核酸藥物憑借“從源頭上調(diào)控致病基因”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，迅速點(diǎn)燃全球制藥行業(yè)的熱情，羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲等一眾MNC紛紛入局。在千禧年前后，小核酸藥物迎來全球首個(gè)融資高潮，專注于siRNA路線的Alnylam公司也于2002年應(yīng)運(yùn)而生。

但誰也沒有想到，屬于小核酸藥物的美好時(shí)光會(huì)如此短暫。Vitravene的適應(yīng)癥僅為治療艾滋病患者并發(fā)的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，本身受眾范圍狹窄，而高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的普及，又顯著改善了艾滋病患者的免疫狀態(tài)，直接導(dǎo)致該適應(yīng)癥的患者數(shù)量銳減。在持續(xù)的商業(yè)化壓力下，Vitravene最終于2003年慘淡退市（美國(guó)市場(chǎng)退市時(shí)間為2006年）。

Vitravene的退市只是行業(yè)寒冬的開端。此后，又有三款重磅小核酸藥物相繼在三期臨床試驗(yàn)中折戟，一連串的打擊徹底耗盡了跨國(guó)藥企對(duì)小核酸藥物的信心，各大MNC紛紛斷臂離場(chǎng)，終止相關(guān)研發(fā)與合作，小核酸藥物行業(yè)自此陷入漫長(zhǎng)的“暗黑時(shí)代”。

Alnylam公司雖未選擇ASO技術(shù)路徑，但也未能幸免于行業(yè)寒冬。羅氏曾在2008年以3.31億美元通過BD合作獲取了Alnylam公司的小核酸藥物平臺(tái)權(quán)益，并收購(gòu)了其位于德國(guó)的研發(fā)中心，然而僅僅兩年后，雙方便終止了合作。失去羅氏的支持后，Alnylam公司一度瀕臨破產(chǎn)，只能通過大規(guī)模裁員維持運(yùn)營(yíng)。

陷入絕境的Alnylam公司是如何成長(zhǎng)為全球“小核酸之王”的？其從絕境中突圍的路徑，值得當(dāng)下國(guó)內(nèi)小核酸賽道的投資者們借鑒。

01

解決問題要從第一性入手

市場(chǎng)情緒降溫，僅僅是 MNC 撤出小核酸藥物的原因之一。除外部環(huán)境因素外，siRNA 藥物研發(fā)本身的舉步維艱，同樣嚴(yán)重打擊了大藥企的布局積極性。

對(duì) Alnylam 而言，siRNA 成藥的最大難點(diǎn)，核心在于“遞送”——如何將siRNA分子順利遞送至靶組織細(xì)胞，是決定藥物能否起效的關(guān)鍵。雙鏈 siRNA 分子量大、帶電性強(qiáng)，既極易被核酸酶降解，又容易觸發(fā)免疫反應(yīng)，不經(jīng)保護(hù)直接給藥會(huì)被免疫系統(tǒng)快速清除。

正所謂，解決問題要從第一性入手。Alnylam敏銳地意識(shí)到，siRNA成藥的第一性是遞送系統(tǒng)，只有攻克遞送難題，才能打破siRNA藥物的產(chǎn)業(yè)化瓶頸。

為攻克這一 “卡脖子” 難題，Alnylam 啟動(dòng)了堪稱小核酸領(lǐng)域 “曼哈頓計(jì)劃”的遞送系統(tǒng)攻堅(jiān)，僅遞送技術(shù)研發(fā)投入就一度占到公司總研發(fā)費(fèi)用的80%。在成立的前十年里，這家公司幾乎只專注做一件事：死磕遞送系統(tǒng)。

在嘗試十余種材料后，Alnylam 最終將方向鎖定在脂質(zhì)納米粒（LNP）。LNP 是由脂質(zhì)分子自組裝形成的球形納米顆粒，直徑約 20–200 納米，能夠?qū)?siRNA 包裹在內(nèi)，保護(hù)其不被降解、不被清除，并協(xié)助藥物跨膜進(jìn)入靶細(xì)胞。

盡管早期臨床數(shù)據(jù)亮眼，但 LNP 很快暴露短板：劑量依賴性強(qiáng)、毒副反應(yīng)明顯。為此，Alnylam 聯(lián)合多家合作伙伴持續(xù)優(yōu)化，最終通過改進(jìn) Tekmira 的 LNP 技術(shù)，篩選出滿足成藥要求的可離子化脂質(zhì)，后續(xù)臨床數(shù)據(jù)顯著改善。

圖：Alnylam公司的LNP遞送體系，來源：國(guó)金證券

然而，就在技術(shù)突破曙光初現(xiàn)時(shí)，專利糾紛突如其來。2011 年，曾經(jīng)的技術(shù)合作方 Tekmira 對(duì) Alnylam 提起專利訴訟，指控其侵犯 LNP 遞送核心專利。歷經(jīng)一年拉鋸，雙方最終達(dá)成和解：Alnylam 以6500 萬美元獲得 Tekmira公司 LNP 遞送平臺(tái)的技術(shù)授權(quán)。

解決最核心的遞送與專利難題后，Alnylam 的研發(fā)駛?cè)肟燔嚨馈?/strong>2017 年，基于 LNP 技術(shù)的藥物Onpattro成功抵達(dá)臨床終點(diǎn)；2018 年 8 月，該藥獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）相關(guān)的周圍神經(jīng)病變。

自此，siRNA 藥物的商業(yè)化路徑被徹底打通，小核酸藥物在 ASO 之后，正式迎來第二條成藥之路，而Alnylam也憑借這一突破，正式走出絕境，開啟了崛起之路。

02

“地基” 必須握在自己手中

首款藥物的成功上市，并沒有讓 Alnylam 陷入思維固化，反而讓管理層更加清醒。他們深刻意識(shí)到，LNP遞送系統(tǒng)依賴外部授權(quán)，且曾陷入專利糾紛，始終暗藏巨大風(fēng)險(xiǎn)。核心技術(shù)若不能自主可控，企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展就如同空中樓閣。想要真正走得長(zhǎng)遠(yuǎn)，小核酸藥物的“地基”必須牢牢握在自己手中。

因此，即便 Tekmira 的專利訴訟最終以和解收?qǐng)觯?strong>Alnylam 仍從訴訟爆發(fā)之初，就堅(jiān)定地啟動(dòng)了新一代遞送平臺(tái)的自主探索，決心打造屬于自己的核心技術(shù)壁壘，擺脫對(duì)外部技術(shù)的依賴。

一次偶然的發(fā)現(xiàn)，讓公司將目光投向了N?乙酰半乳糖胺（GalNAc）， 一種能夠精準(zhǔn)將 siRNA 遞送至肝細(xì)胞的靶向配體。GalNAc 是唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力配體，而 ASGPR 在肝細(xì)胞膜上高度特異性、高密度表達(dá)。這意味著，將GalNAc與siRNA偶聯(lián)，就能實(shí)現(xiàn)對(duì)肝臟的精準(zhǔn)靶向遞送。

Alnylam的科學(xué)家進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)，將三叉GalNAc（Tris-GalNAc）直接偶聯(lián)在siRNA末端，借助受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，讓藥物精準(zhǔn)抵達(dá)肝細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)肝臟高度靶向給藥，大幅提升藥物療效，同時(shí)降低對(duì)其他組織的干擾。

更具顛覆性的是，GalNAc 遞送體系還帶來了一系列藥學(xué)優(yōu)勢(shì)：可實(shí)現(xiàn)皮下注射，用藥更便捷；搭配穩(wěn)定化化學(xué)修飾，半衰期極長(zhǎng)；支持季度甚至半年一次的超長(zhǎng)效給藥。

憑借這些壓倒性優(yōu)勢(shì)，Alnylam 迅速將全部戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)向 GalNAc，并快速推動(dòng)一批 GalNAc?siRNA 藥物進(jìn)入臨床。這一技術(shù)的領(lǐng)先性，也讓原本深耕 ASO 的 Ionis、主攻 LNP 的 Tekmira 等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，紛紛跟進(jìn)布局 GalNAc 遞送平臺(tái)。

截至目前，全球已上市的8 款 siRNA 藥物中，除首款 Onpattro 采用 LNP 遞送外，其余 7 款全部使用 GalNAc 技術(shù)。憑借在 GalNAc 平臺(tái)上的深厚積累，Alnylam 在短短五年內(nèi)連續(xù)上市 5 款 GalNAc?siRNA 藥物，展現(xiàn)出碾壓式的平臺(tái)化孵化能力。這種“平臺(tái)化賦能管線”的模式，為后來創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展提供了很好的借鑒作用。

圖：獲批siRNA藥物一覽，來源：太平洋證券

復(fù)盤 Alnylam 的崛起之路，核心邏輯清晰而堅(jiān)定：先錨定遞送平臺(tái)，再建立技術(shù)壁壘；先掌握底層地基，再構(gòu)筑產(chǎn)品帝國(guó)。牢牢掌握底層核心技術(shù)，不依賴外部授權(quán)，這正是Alnylam能夠長(zhǎng)期領(lǐng)跑的關(guān)鍵。

03

走出肝靶向

不可否認(rèn)，GalNAc遞送系統(tǒng)的商業(yè)化成功，為siRNA藥物的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)——它讓siRNA療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，真正實(shí)現(xiàn)了落地應(yīng)用。但與此同時(shí)，其局限性也十分突出：這款遞送系統(tǒng)只能精準(zhǔn)靶向肝臟，在其他關(guān)鍵組織領(lǐng)域，仍存在大片“未被觸及的空白”。

比如脂肪、肌肉、肺部、心臟、眼睛，以及難以突破的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些領(lǐng)域中仍有大量未被滿足的臨床需求，而這些空白，正是siRNA藥物未來發(fā)展的核心潛力所在，等待行業(yè)去挖掘和突破。事實(shí)上，目前全球尚未有通過全身給藥實(shí)現(xiàn)特異性肝外靶向遞送的小核酸新藥上市，這也成為行業(yè)亟待突破的方向。

基于這一現(xiàn)狀，Alnylam未來的發(fā)展方向已然清晰明了，核心就是“兩條腿走路”：一方面，持續(xù)深耕GalNAc遞送平臺(tái)，鞏固自身在這一領(lǐng)域的絕對(duì)統(tǒng)治地位，守住現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)；另一方面，全力攻堅(jiān)新一代遞送技術(shù)，目標(biāo)是突破肝臟靶向的局限，實(shí)現(xiàn)對(duì)更多組織的精準(zhǔn)遞送。

其中，C16共軛物就是Alnylam的重點(diǎn)布局——它被寄予厚望，將成為公司面向中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部疾病的下一代平臺(tái)型遞送系統(tǒng)，有望填補(bǔ)這兩大領(lǐng)域的遞送空白，打開siRNA藥物的新市場(chǎng)。

依托C16技術(shù)平臺(tái)，Alnylam研發(fā)的ALN-APP（即Mivelsiran），成為全球首個(gè)在人腦內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因沉默的siRNA療法，用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病變，一期研究顯示其能顯著降低腦脊液中與阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白水平，展現(xiàn)出良好的臨床潛力。

回顧Alnylam的發(fā)展歷程，從曾經(jīng)瀕臨破產(chǎn)、靠裁員勉強(qiáng)維持運(yùn)營(yíng)，到如今成為全球siRNA領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，它的成功絕非偶然。這不僅是一次又一次技術(shù)突破的結(jié)果，更離不開十余年如一日的戰(zhàn)略聚焦。

Alnylam的核心邏輯，是從“第一性原理”出發(fā)，牢牢掌控住最底層的技術(shù)平臺(tái)——遞送系統(tǒng)的控制權(quán)。這正是它能夠絕境逆襲、長(zhǎng)期領(lǐng)跑的關(guān)鍵，而這份經(jīng)驗(yàn)，也為國(guó)內(nèi)正在布局小核酸賽道的企業(yè)，帶來了極具價(jià)值的啟示：唯有聚焦核心技術(shù)、筑牢自主壁壘、立足長(zhǎng)期主義，才能在激烈的賽道競(jìng)爭(zhēng)中站穩(wěn)腳跟，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。

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