Cell Rep：疼痛好了心里卻發慌？南醫大羅春霞團隊揭示BEST1介導慢性疼痛焦慮的雙重機制

很多人受過一次外傷、做了手術后，疼雖然慢慢好了，但心里那股勁兒卻總過不去。就像腿腳受了傷，養了很久路也敢走了，可一到晚上還是心里發慌、睡不踏實，或者總覺得哪里不對勁、緊張焦慮。這種“疼完心里慌”的感覺，其實很多人都經歷過，但一直搞不懂為什么。

基于此，2026年4月6日，南京醫科大學藥學院藥理學系羅春霞研究團隊在《Cell Reports》雜志發表了“BEST1-mediated tonic excitation facilitates anxiety-like behaviors in a mouse model of chronic neuropathic pain”揭示了BEST1介導的強直性興奮促進了慢性神經病理性疼痛小鼠模型中的焦慮樣行為。

本研究利用神經病理性疼痛小鼠模型證實，慢性疼痛引發焦慮樣行為依賴對側腹內側前額葉皮層中AMPAR向突觸膜的轉運增強，以及由谷氨酸介導的異常強直性興奮共同作用；其中AMPAR轉運是必要非充分條件，其介導的突觸傳遞需后續異常興奮進一步放大。研究同時發現，神經元BEST1介導的谷氨酸釋放是該異常強直性興奮的來源，特異性敲除神經元BEST1雖無法緩解疼痛，卻能減輕共病焦慮，且在鎮痛后仍具抗焦慮作用。該研究揭示了慢性疼痛誘發焦慮的雙重機制并提出BEST1可作為治療疼痛相關焦慮的有效靶點。

圖一 疼痛何時引發焦慮？時間規律研究

作者通過坐骨神經分支切除手術（SNI）在雄性小鼠上構建慢性神經病理性疼痛模型，并用Von frey檢測機械性痛覺超敏。

結果顯示，SNI 術后 7～56 天小鼠后爪縮回閾值明顯降低，說明疼痛模型構建成功。但疼痛相關的焦慮樣行為出現時間有所不同：高架十字迷宮中從術后 28 天開始出現焦慮，小鼠在開放臂停留時間減少；新異環境抑制攝食測試中則從術后 35 天開始，小鼠進食潛伏期延長。兩組小鼠在總活動次數、進食量上無明顯差異，說明運動能力和食欲未受影響。

作者使用脊神經結扎（SNL）模型也得到了相似的焦慮行為變化規律。因此作者將術后 14 天定為“只有疼痛、無焦慮”的狀態，35 天定為“疼痛伴隨焦慮”的狀態并通過丙酮冷痛測試、針刺痛敏測試、自發性疼痛評分以及明暗箱、曠場、大理石埋藏實驗進一步驗證。術后 7、21、63 天的檢測結果也支持這一規律，且在雌性小鼠中觀察到類似的時間變化過程。

圖二 焦慮關鍵：突觸后增強與谷氨酸興奮

隨后作者探究了術后14～35天AMPAR介導信號增強源于突觸前還是突觸后機制。實驗顯示突觸數量、突觸前遞質釋放概率均無明顯變化，但第35天小鼠的功能性突觸反應成功率與突觸效能顯著更高，說明是突觸后AMPAR反應性增強，而非受體總量變化，提示該增強為突觸后機制，可能與受體轉運共同引發焦慮。

微透析結果顯示，第35天小鼠前額葉皮層細胞外谷氨酸大幅升至對照組近六倍，GABA水平則無變化，高谷氨酸引發了NMDA受體介導的異常強直性興奮。

通過調控谷氨酸水平發現：在14天無焦慮期抑制谷氨酸轉運可誘發焦慮；在35天焦慮期提高谷氨酸清除則能緩解焦慮且不影響疼痛。這表明前額葉強直性興奮是誘發焦慮的關鍵，與AMPAR轉運增強共同構成疼痛伴發焦慮的必要條件。

圖三 BEST1：異常興奮的關鍵來源

為了找到這種異常神經興奮的來源，作者先排除了幾種常見轉運蛋白，發現抑制它們并不能改變興奮水平。

實驗顯示，從術后第28天開始，小鼠對側前額葉皮層里的BEST1蛋白明顯增多。

進一步檢測發現，術后35天時鈣激活氯通道活性變強，還能讓谷氨酸通過，這一過程只能被這類通道的阻斷劑抑制。

免疫熒光結果表明，BEST1主要存在于前額葉的興奮性神經元上，而不是膠質細胞中。同時，35天時神經元內鈣離子濃度升高足以激活BEST1通道。

用病毒降低BEST1表達后，谷氨酸外流減少，細胞外谷氨酸濃度下降，異常的持續興奮也隨之減弱。

這些結果證明，BEST1蛋白增多并介導谷氨酸釋放，是造成術后異常神經興奮的關鍵原因。

圖四 全文摘要圖

總結

綜上，本研究證實小鼠慢性神經病理性疼痛引發的焦慮，受前額葉皮層內AMPAR突觸傳遞與異常強直性興奮共同調控，而神經元BEST1通道介導的谷氨酸釋放正是該異常興奮的關鍵來源。通過靶向抑制神經元BEST1，可有效改善焦慮樣行為，提示BEST1是一個極具潛力的治療靶點。目前仍缺乏選擇性BEST1阻斷劑，研發相關小分子藥物，將為慢性疼痛伴焦慮等相關疾病的臨床治療提供重要策略。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117229

小編的話：

你是否也有過這樣的經歷：一場傷病或手術后，身體上的疼痛漸漸消失，但心里那份莫名的緊張和焦慮卻揮之不去——夜里容易心慌，睡不踏實，總覺得哪兒不對勁。

以前，我們可能把這種“身疼”好了“心疼”卻沒好的感覺，籠統地歸為“心理陰影”。現在，科學家告訴我們，這背后或許是你大腦前額葉里一個叫BEST1的“開關”被慢性疼痛悄悄打開了，它持續釋放谷氨酸，讓神經異常興奮，從而引發了焦慮。

所以，如果你或你關心的人正被這種“疼完心里慌”的感覺困擾，可以把這篇轉給TA，然后告訴TA：這不是“矯情”，可能是大腦里一個特定的開關需要被關上，而科學正在尋找那把鑰匙。

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