《自然-醫(yī)學(xué)》：“癌王”治療迎曙光，CD73抑制劑聯(lián)合化療，有望為胰腺癌患者帶來(lái)更好生存結(jié)局

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是最致命的惡性疾病之一，預(yù)計(jì)到2030年將成為癌癥的第二大死因。盡管臨床已有多種治療策略，但晚期胰腺癌患者的總生存期仍有待提高。Quemliclustat是一種強(qiáng)效的CD73選擇性小分子抑制劑，能夠有效阻斷腺苷的產(chǎn)生，從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常功能，目前正在多種腫瘤中開展相關(guān)探索研究。

近日，ARC-8的1b期研究結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），表明在未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，使用quemliclustat聯(lián)合化療（吉西他濱/白蛋白紫杉醇），經(jīng)確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為38%、經(jīng)確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為86%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.5個(gè)月、中位總生存期（OS）為19.4個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月，展現(xiàn)出具有潛力的治療效果，值得臨床關(guān)注。

截圖來(lái)源：Nature Medicine

ARC-8試驗(yàn)是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的開放標(biāo)簽研究，采用了經(jīng)典的兩階段設(shè)計(jì)。研究納入經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌、既往未接受過(guò)相應(yīng)治療的患者。第一階段為劑量遞增階段，共納入22例患者，探索了不同劑量（25 mg~125 mg）的quemliclustat+化療（G/nP，吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇）+PD-1抑制劑賽帕利單抗（zimberelimab）的安全性，最終確定了quemliclustat 100 mg為后續(xù)研究的推薦劑量。第二階段為劑量擴(kuò)展階段，116例患者被隨機(jī)分配接受quemliclustat+化療，或quemliclustat+化療+zimberelimab。

劑量擴(kuò)展階段數(shù)據(jù)截止時(shí)（2022年2月28日），中位生存隨訪時(shí)間為21.1個(gè)月。雙聯(lián)治療組的療效表現(xiàn)較三聯(lián)治療組更優(yōu)，具體而言：

• ORR：雙聯(lián)治療組和三聯(lián)治療組經(jīng)確認(rèn)/未經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為38%/41%和25%/34%；

• DCR：經(jīng)確認(rèn)/未經(jīng)確認(rèn)的DCR相同，雙聯(lián)治療組和三聯(lián)治療組分別為86%和72%；

• 中位DOR：雙聯(lián)治療組為5.5個(gè)月，長(zhǎng)于三聯(lián)治療組的3.7個(gè)月；

• 中位OS：雙聯(lián)治療組長(zhǎng)于三聯(lián)治療組（19.4個(gè)月 vs. 14.6個(gè)月）；

• 中位PFS：雙聯(lián)治療組仍更長(zhǎng)（8.8個(gè)月 vs. 4.9個(gè)月）。

事后分析發(fā)現(xiàn)，截至2023年6月19日，中位生存隨訪時(shí)間為21個(gè)月。兩個(gè)研究階段的所有接受quemliclustat 100 mg治療的患者（122例），經(jīng)確認(rèn)/未經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為29%/39%，經(jīng)確認(rèn)/未經(jīng)確認(rèn)的DCR均為78%，DOR為5.4個(gè)月，中位OS達(dá)到了15.7個(gè)月，中位PFS為6.3個(gè)月。

此外，研究還進(jìn)行了另一項(xiàng)事后探索性分析，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建了一個(gè)“合成對(duì)照組”，該對(duì)照組由歷史臨床試驗(yàn)中僅接受化療的患者經(jīng)匹配后構(gòu)成。與這個(gè)合成對(duì)照組為9.8個(gè)月的中位OS數(shù)據(jù)相比，接受quemliclustat 100 mg治療（15.7個(gè)月）將患者中位OS顯著延長(zhǎng)了5.9個(gè)月（P=0.003）。

安全性方面，未發(fā)現(xiàn)quemliclustat或zimberelimab有新的安全性特征。

ARC-8研究結(jié)果支持CD73可作為胰腺導(dǎo)管癌的治療靶點(diǎn)，以及quemliclustat作為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者中的治療策略。文章指出，一項(xiàng)名為PRISM-1的3期臨床研究正在進(jìn)行中，旨在明確quemliclustat+化療與安慰劑+化療的療效和安全性特征。

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題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1] Wainberg, Z.A., Manji, G.A., Bahary, N. et al. Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04283-z

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