Neuron | 為何老年癡呆會丟失記憶？英國科學(xué)家首次揭示Aβ和tau協(xié)同破壞大腦回路的關(guān)鍵機(jī)制

阿爾茨海默病最殘忍的地方，不是讓人變老，是讓人慢慢失去記憶。先是忘了鑰匙放哪，然后忘了回家的路，最后忘了最親的人。

科學(xué)家知道，阿爾茨海默病患者的大腦皮層 - 海馬回路，會因病理蛋白堆積出現(xiàn)功能紊亂。

但它們是怎么偷走記憶的？記憶被偷走之后，還能找回來嗎？

2026年3月30日，倫敦大學(xué)學(xué)院Marc Aurel Busche團(tuán)隊在《Neuron》上發(fā)表的研究《Alzheimer’s disease pathology degrades an NMDA receptor-dependent spontaneous activity pattern in cortico-hippocampal circuits 》，給出了一個讓人意外的答案：

可溶性 Aβ 和 tau 蛋白共同破壞皮層 - 海馬回路的 NMDA 受體依賴性自發(fā)放電模式，造成腦區(qū)和皮層分層特異性的神經(jīng)元功能損傷。

Aβ 會加重神經(jīng)元對 tau 的敏感性，而同時降低兩種可溶性蛋白能恢復(fù)突觸 NMDA 受體定位、神經(jīng)元活動及記憶，證實突觸 NMDA 受體功能低下是連接兩種病理蛋白與回路功能障礙的可逆機(jī)制。

兩種蛋白，怎么破壞大腦？

研究者使用在體雙光子鈣成像和Neuropixels電生理記錄，觀察雙病理小鼠（同時有Aβ和tau蛋白）的大腦活動。

結(jié)果顯示，兩種蛋白不是讓所有神經(jīng)元都罷工，而是精準(zhǔn)打擊特定腦區(qū)和特定皮層分層：皮層淺層只有爆發(fā)性放電減少，平均放電正常；皮層深層和海馬CA1區(qū)興奮性和抑制性神經(jīng)元的平均放電都降低，CA1 區(qū)還同時出現(xiàn)爆發(fā)性放電缺陷。

也就是說，兩種病理蛋白并非全面抑制神經(jīng)元，而是針對不同腦區(qū)、不同皮層分層的放電模式產(chǎn)生差異化破壞，且該損傷隨病理進(jìn)展出現(xiàn)，并非轉(zhuǎn)基因?qū)е碌陌l(fā)育問題。

Aβ 為 tau 的神經(jīng)抑制作用鋪路，加速其損傷效應(yīng)

研究者使用AAV病毒讓正常小鼠過表達(dá)tau，發(fā)現(xiàn)tau抑制神經(jīng)元活動的效應(yīng)出現(xiàn)得很晚。但如果小鼠體內(nèi)預(yù)先存在Aβ，tau的抑制效應(yīng)來得更快、更猛。在人源腦類器官中也驗證了同樣的規(guī)律。這也契合人類AD的病理特征：Aβ先出現(xiàn)，tau后擴(kuò)散。

因此， Aβ 會增強(qiáng)神經(jīng)元對 tau 毒性的敏感性。

破局之法：同時降低 Aβ 和 tau，可恢復(fù)神經(jīng)元功能與記憶

研究者用兩種藥物：BACE1抑制劑（降低Aβ）；多西環(huán)素（降低tau）來干預(yù)。

結(jié)果顯示，單獨降一種蛋白無法改善神經(jīng)元活動，而聯(lián)合干預(yù)能顯著降低腦和血漿中的可溶性病理蛋白，恢復(fù)皮層淺層的爆發(fā)性放電、深層和 CA1 區(qū)的平均放電，同時改善小鼠的情境恐懼記憶，還能讓神經(jīng)軸突損傷標(biāo)志物 NfL 恢復(fù)正常。

因此，同時清除 Aβ 和 tau就可以找回記憶。

NMDA 受體功能低下是核心可逆機(jī)制

研究者發(fā)現(xiàn)，雙病理小鼠和AD患者的突觸上，NMDA受體（GluN1亞基）顯著減少。

NMDA 受體拮抗劑 / 激動劑給藥實驗顯示，健康小鼠阻斷該受體會復(fù)刻 AD 樣神經(jīng)元損傷，而雙病理小鼠對受體激動劑無響應(yīng)，聯(lián)合降 Aβ 和 tau 則能恢復(fù)突觸 NMDA 受體定位。

也就是說，兩種病理蛋白共同破壞突觸 NMDA 受體，是導(dǎo)致回路功能障礙的關(guān)鍵，且該損傷可通過聯(lián)合干預(yù)逆轉(zhuǎn)。

全文總結(jié)

本研究聚焦阿爾茨海默病中 Aβ 和 tau 的協(xié)同作用機(jī)制，揭示了其導(dǎo)致記憶丟失的神經(jīng)機(jī)制：

Aβ先出現(xiàn) → 讓神經(jīng)元對tau更敏感 → tau隨后積累 → 兩者協(xié)同破壞突觸NMDA受體 → 皮層-海馬回路神經(jīng)元活動受損 → 記憶丟失；

同時清除Aβ和tau → 突觸NMDA受體恢復(fù) → 神經(jīng)元活動恢復(fù) → 記憶回來。

該研究為 AD 治療提供了聯(lián)合靶向可溶性 Aβ 和 tau的新方向，也揭示了靶向 NMDA 受體的潛在輔助治療價值。

小編寄語：

Aβ和tau這兩種蛋白，到底是怎么破壞記憶的？

倫敦大學(xué)學(xué)院Busche團(tuán)隊的這項研究，第一次給出了完整的答案。他們發(fā)現(xiàn)Aβ和tau是協(xié)同作案，Aβ先讓神經(jīng)元對tau更敏感，tau再出手抑制神經(jīng)元活動，兩者共同破壞了突觸上的NMDA受體（對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的分子開關(guān)）。更關(guān)鍵的是，這種損傷是可逆的。同時清除Aβ和tau，NMDA受體恢復(fù)了，神經(jīng)元活動恢復(fù)了，記憶也回來了。

這不僅改寫了我們對阿爾茨海默病的認(rèn)知，也為千萬患者與家庭點亮了新希望。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.02.027

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