Cell：突破百年難題，我國學者首次實現尼古丁的生物合成

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

尼古丁（nicotine），這種兼具成癮性與強效殺蟲活性的煙草生物堿，深刻影響了人類歷史、農業生產及其產生尼古丁的煙草的自身演化。然而，尼古丁的生物合成所涉及的酶促步驟與反應機制，始終未被完全闡明。

尼古丁（nicotine）是一種主要在大部份煙草屬植物中產生的生物堿，由于其成癮潛力，數千年來在人類社會中扮演著復雜的角色。

1828 年，人類首次分離出尼古丁并確定其為煙草的活性成分，1893 年其結構被確定，并于 1904 年實現了人工化學合成。1950 年代起，尼古丁的生物合成得到了廣泛研究，然而，自 1990 年提出 N-甲基吡咯鎓陽離子（MP）與煙酸（NA）通過縮合反應形成尼古丁以來，該領域進展甚微。

2026 年 4 月 1 日，中國科學院分子植物科學卓越創新中心李大鵬研究員團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Complete biosynthesis of nicotine 的研究論文。

該研究首次完整解析了尼古丁的生物合成途徑，并成功在其他植物物種（例如番茄、茄子、豌豆）實現了尼古丁的生物合成，并證明了其可增強對害蟲的抗性。此外，該研究還為分子間曼尼希樣反應（該反應是眾多植物生物堿骨架形成的基礎機制）提供了關鍵理論支撐。

尼古丁是植物中最有效的組成型與誘導型化學防御物質之一。當遭受植食性動物攻擊時，這種神經毒素在植物根部皮層被強烈誘導合成，并轉運至地上部組織的液泡中儲存。在液泡中，尼古丁靶向作用于咀嚼葉片者的神經肌肉接頭處的煙堿型乙酰膽堿受體。通過精準調控其在植物體內的組織特異性合成與轉運過程，并特異性作用于植物自身所不具備的消費者（植食動物）的特化組織，這種強力防御機制成功解決了植物化學防御中的自毒性困境。

然而，人為干擾尼古丁生物合成途徑中的特定步驟，常導致植物自身中毒和生長抑制，這表明其生物合成在亞細胞層面存在高度精細的組織調控。這種調控可能依賴于多蛋白復合體或代謝體的嚴格時空協調，通過促進底物通道化來避免有毒中間產物的積累或競爭性途徑的干擾。迄今為止，僅有少數研究令人信服地證實了植物特化代謝中存在能夠實現底物通道化的代謝區室。動態代謝區室如何同時促進通道化的生物合成過程和高流動性代謝物的轉運，其機制目前仍屬未知。

這項最新研究揭示：尼古丁生物合成的最終偶聯反應通過尿苷二磷酸-糖基轉移酶介導的糖基化作用得以穩定，經 A622 蛋白還原激活后，通過立體選擇性的分子間曼尼希樣反應進行縮合，再由類 BBE 酶依次氧化，最終通過 β-葡萄糖苷酶去糖基化生成尼古丁。一個五組分代謝區室（Metabolon）在液泡膜上組裝，以協同調控尼古丁的生物合成與轉運過程。

研究團隊在體外和異源體內成功重構了該代謝區室（Metabolon），破壞其中任一組分都會導致尼古丁積累量顯著下降。研究團隊還發現，多藥和毒素外排（MATE）轉運蛋白對于在異源植物物種中高效工程化生產尼古丁至關重要，該體系能有效賦予作物抗蟲性。

該研究的核心發現：

• 信息論指導的組學技術揭示了尼古丁生物合成中的糖基化作用；

• 煙酸單核苷酸水解酶通過不依賴 NAD 循環的途徑提供煙酸；

• 一種液泡五組分代謝區室引導尼古丁的生物合成與運輸；

• MATE 轉運蛋白使異源植物中的尼古丁工程改造更高效。

總的來說，該研究完整解析了尼古丁的生物合成途徑，并為分子間曼尼希樣反應（該反應是眾多植物生物堿骨架形成的基礎機制）提供了關鍵理論支撐。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00335-1