浙江大學最新Cell論文：李曉明/董曉武/張巖合作設計新型鎮痛藥物，保持鎮痛效果的同時降低副作用

編輯丨王多魚

排版丨水成文

大麻素受體-1（CB1）已成為下一代非阿片類鎮痛藥物的一個很有前景的候選對象。然而，針對 CB1 開發治療藥物的工作一直受到顯著副作用（包括耐受、成癮以及認知功能損傷）的阻礙。

2026 年 4 月 13 日，浙江大學醫學院李曉明教授團隊聯合浙江大學藥學院董曉武團隊和醫學院張巖團隊（廖宇瑩、車金鑫、高云濤、薛建恒、李林潔、吳林林為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects 的研究論文。

該研究通過基于構效關系的理性設計，成功破解了大麻的副作用難題，設計出一類全新的大麻素受體激動劑，在保持鎮痛作用的同時顯著降低成癮與耐受等副作用。這項歷時十余年的研究，標志著非阿片類鎮痛藥物研發邁出的關鍵一步。

CB1 受體激活后，會啟動兩條不同的信號通路：一條是 Gi/o 通路，主要介導鎮痛和抗焦慮等效應；另一條是 β-arrestin 通路，與耐受和成癮等副作用密切相關。

在這項最新研究中，研究團隊通過側重于偏向性信號轉導的構效關系分析，理性設計了兩種偏向激活 Gi 的 CB1 激動劑——LZD503和LZD505。

該設計策略采用了對激動劑支架進行結構空間調整的方法，以破壞特定的分子相互作用，并盡量減少與配體結合口袋內關鍵尖端殘基的立體沖突，從而促進對 Gi 通路的優先信號轉導。針對這些設計的激動劑與 CB1-G 蛋白復合物的冷凍電鏡結構表明，它們預期的構象姿態有利于 Gi 偏向性信號轉導。這兩種設計的化合物在小鼠上都表現出令人鼓舞的結果——能夠緩解疼痛并減輕不良反應，實現了“去毒留效”。

該研究的亮點：

• CB1 中的一系列芳香氨基酸殘基是信號偏向的關鍵決定因素；

• 理性設計了兩種 Gi 偏向的 CB1 激動劑——LZD503 和 LZD505；

• 這兩種激動劑在多種疼痛模型中表現出強大的鎮痛效果；

• 這兩種激動劑在小鼠體內表現出明顯減少的不良反應。

總的來說，闡明的 CB1 復合物結構，以及由此產生的見解為開發具有更優不良反應特征的創新性 CB1 靶向鎮痛藥物提供了全面的結構指導框架。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4