登上Cancer Cell封面：徐瑞華院士等剖析胃癌新輔助免疫化療異質性響應的遺傳和免疫驅動因素

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

新輔助免疫化療（neoadjuvant immunochemotherapy，nICT）是在手術治療之前，聯合使用免疫治療藥物和化療藥物進行的前期治療方案。這種組合的優勢在于，化療在殺死癌細胞的同時，可能會釋放腫瘤抗原，從而“暴露”癌細胞，使免疫治療能更有效地激活免疫系統對其進行攻擊，從而提高患者的病理完全緩解率，帶來更好的長期預后。

盡管新輔助免疫化療（nICT）可改善胃癌（GC）的治療效果，但耐藥性仍是臨床挑戰，這凸顯了優化患者篩選及克服耐藥策略的必要性。

近日，中山大學腫瘤防治中心袁庶強教授、徐瑞華院士作為共同通訊作者（趙齊研究員、黃潤杰博士、王朝曄博士、胡佳佳博士及聶潤聰副主任醫師為論文共同第一作者），在 Cell 子刊CancerCell上發表題為：Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer 的研究論文，該論文還被選為當期封面論文。

該研究剖析了胃癌的新輔助免疫化療（nICT）的異質性響應的遺傳和免疫驅動因素，揭示了與治療相關的 5 種腫瘤微環境生態型（EC1-5），提出了對 nICT 治療響應的標志物，解析了 nICT 治療耐藥性的新機制，并提出了胃癌的多組學分型（MOS）模型。

封面圖片：一幅冬日庭院的景象，以梅花引導視線從積雪的屋檐進入燈火通明的房間，描繪了新輔助免疫化療下胃癌的三種多組學亞型和免疫狀態。室外，一朵白雪覆蓋的白梅靜謐，棲息的鳥兒暗示著以 TREM2+ 巨噬細胞為主的免疫冷腫瘤亞型。室內，一株在暖光下綻放的紅梅，鳥兒活躍覓食，象征著富含效應和組織駐留記憶 T 細胞的免疫熱腫瘤亞型。穿過格子窗的樹枝則代表過渡亞型——TP53 野生型腫瘤從免疫冷腫瘤狀態轉變為激活狀態。這幅藝術作品與這篇研究論文相配，該研究提出了多組學分層，繪制了胃癌異質性治療反應的遺傳和免疫驅動因素。

在這項最新研究中，研究團隊通過多組學測序與功能驗證，分析了 NEOSUMMIT-01 臨床試驗中 110 例胃癌患者在接受新輔助免疫化療（nICT）或單純的新輔助化療（nCT）前后的樣本。

該研究鑒定出了 5 種治療相關腫瘤微環境生態型（EC1-5）——T 細胞活化型（EC1）、三級淋巴結構富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、細胞外基質富集型（EC4）和代謝活躍型（EC5）。

其中，新輔助免疫化療（nICT）對 EC1、EC2 和 EC3 有效，但對 EC4 和 EC5 無效。值得注意的是，研究團隊進一步揭示了 EC5 的 nICT 耐藥性由 APOA1+ 腫瘤細胞與 TREM2+ 巨噬細胞的相互作用所介導。

該研究還揭示了多個與 nICT 療效相關的生物標志物，包括 SBS19、HLA-B?15:02 基因型、FDXR 表達水平及 FGFR 通路活性。研究團隊進一步整合了基因組、轉錄組及腫瘤微環境信息，創新性構建了胃癌的多組學分型（MOS）模型，將胃癌患者劃分為三種分子亞型——MOS1 型患者腫瘤微環境呈免疫激活狀態，nICT 應答率高達 88%，顯著優于單純化療；MOS2 型患者治療前為“免疫沙漠”表型，但免疫治療可誘導效應細胞浸潤、提升療效；MOS3 型患者則持續處于免疫抑制狀態，對兩種治療方案均反應不佳。該分型體系已在外部隊列中得到驗證，為胃癌新輔助治療的精準分層提供了重要工具。

該研究的核心發現：

• 多組學分析揭示了與治療相關的 5 種腫瘤微環境生態型；

• FDXR 表達、HLA-B*15:02 以及 FGFR 通路可預測對 nICT 的響應；

• APOA1+ 腫瘤細胞通過 TREM2+ 巨噬細胞驅動 nICT 治療耐藥性；

• 多組學分層模型可改善精準治療患者的篩選。

總的來說，該研究從機制層面解析了新輔助免疫化療（nICT） 在胃癌中的作用，為臨床決策提供了依據，并揭示了潛在治療靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1