抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的耐藥困局該如何破解？

在過去幾十年里，癌癥治療經(jīng)歷了一場深刻的變革，從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療，逐步邁向精準(zhǔn)醫(yī)療的新紀(jì)元。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，無疑是這場革命中最耀眼的明星之一。

ADC藥物巧妙地將抗體的靶向精準(zhǔn)性與化療藥物的強(qiáng)效細(xì)胞毒性結(jié)合在一起，如同賦予了化療藥物一個“精確制導(dǎo)系統(tǒng)”，旨在提升治療效果的同時，最大程度地減少對正常細(xì)胞的傷害，因此也被形象地稱為“魔法子彈”。自2000年首個ADC藥物獲批以來，截至目前，已有20多款A(yù)DC藥物獲得了美國FDA、歐洲EMA和中國NMPA的批準(zhǔn)，為無數(shù)癌癥患者帶來了新的希望。

然而，和所有抗癌藥物一樣，耐藥性的出現(xiàn)成為了阻礙ADC藥物發(fā)揮其全部潛力的最大“攔路虎”。腫瘤細(xì)胞會通過多種狡猾的機(jī)制來逃避ADC藥物的殺傷，導(dǎo)致治療失敗。

今天為大家解讀一篇關(guān)于ADC藥物耐藥性相關(guān)文章，深度解析ADC藥物的作用機(jī)制，系統(tǒng)梳理其耐藥性產(chǎn)生的復(fù)雜原因，并重點(diǎn)介紹當(dāng)前為攻克耐藥性而開發(fā)的一系列創(chuàng)新策略和前沿進(jìn)展，以期為大家在ADC藥物研發(fā)以及克服耐藥性方面提供參考。

一、ADC藥物的“精密構(gòu)造”與“制導(dǎo)過程”

要理解耐藥性從何而來，我們首先需要了解ADC藥物是如何工作的。ADC藥物就像一個三合一的“生物導(dǎo)彈”，其作用過程可分為四個關(guān)鍵步驟（圖1）。

1. 識別與結(jié)合：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，其抗體部分會像鑰匙一樣，精準(zhǔn)識別并鎖定癌細(xì)胞表面特有的“鎖”——即腫瘤相關(guān)抗原。

2. 內(nèi)化： 當(dāng)ADC與抗原結(jié)合后，癌細(xì)胞會通過內(nèi)吞作用，將這個“藥物-抗原”復(fù)合物吞入細(xì)胞內(nèi)部。

3. linker斷裂與毒素釋放： 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的ADC會被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中。在溶酶體的酸性環(huán)境或特定酶的作用下，連接抗體和毒素的linker斷裂，釋放出劇毒的有效載荷。

4. 發(fā)揮毒性作用： 被釋放的毒性載荷會攻擊細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵靶點(diǎn)（如DNA或微管），最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

圖1. ADC藥物作用機(jī)制示意圖

ADC的三核心組件（圖2）

ADC的強(qiáng)大功能源于其三大核心部件的精妙配合：

• 抗體（Antibody）：負(fù)責(zé)精準(zhǔn)導(dǎo)航。理想的抗體應(yīng)具備高親和力、高特異性、低免疫原性和長半衰期。目前獲批的ADC主要使用IgG1亞型。

• 連接子（Linker）：負(fù)責(zé)穩(wěn)定連接抗體和毒素，并在到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)后高效釋放。主要分為兩類：

• • 可裂解連接子：在腫瘤微環(huán)境或溶酶體的酸性條件或特定酶作用下裂解，釋放出的毒素往往具有細(xì)胞膜滲透性，能產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”，殺死周圍的抗原陰性癌細(xì)胞。

  • 不可裂解連接子：更加穩(wěn)定，需要抗體被完全降解才能釋放毒素，釋放的毒素通常無法穿過細(xì)胞膜，不具備旁觀者效應(yīng)。

• 有效載荷（Payload）：負(fù)責(zé)“炸毀”癌細(xì)胞的彈藥。為了達(dá)到治療效果，載荷必須具有極高的毒性（IC50通常在納摩爾甚至皮摩爾級別）。目前主要分為三類：

• • 微管抑制劑：如auristatin衍生物（MMAE, MMAF）和maytansinoid衍生物（DM1），破壞細(xì)胞有絲分裂。

  • DNA損傷劑：如卡奇霉素，直接破壞DNA結(jié)構(gòu)。

  • 拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑：如DXd和SN-38，是新一代ADC藥物的熱門選擇。

圖2. ADC藥物關(guān)鍵組件及靶點(diǎn)匯總

表1. 截至2025年12月FDA、EMA、NMPA 批準(zhǔn)的ADC類藥物匯總

二、破解“盔甲”——ADC耐藥機(jī)制深度解析

盡管ADC設(shè)計精妙，但癌細(xì)胞總能找到方法逃逸。耐藥機(jī)制可以發(fā)生在ADC作用的全過程中的任何一個環(huán)節(jié)（圖3）。

圖3. ADC耐藥性產(chǎn)生的多種機(jī)制

1. 抗原相關(guān)耐藥

ADC發(fā)揮作用的第一步就是識別抗原，因此，癌細(xì)胞最常見的抵抗方式就是改變抗原本身。

• 抗原下調(diào)：癌細(xì)胞通過降低表面抗原的數(shù)量來躲避ADC的識別。

• • 臨床證據(jù)：在DAISY臨床試驗中，HER2高表達(dá)、低表達(dá)和不表達(dá)的乳腺癌患者接受T-DXd（德曲妥珠單抗）治療后，客觀緩解率（ORR）分別為70.6%、37.5%和29.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.1、6.7和4.2個月，清晰證明了抗原表達(dá)水平與療效的直接關(guān)聯(lián)。

• 抗原突變：抗原基因發(fā)生突變，改變了抗體結(jié)合區(qū)域的蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致ADC無法有效結(jié)合。例如，在對SG（戈沙妥珠單抗）耐藥的三陰性乳腺癌中，就發(fā)現(xiàn)了TROP2蛋白的T256R突變，導(dǎo)致其無法正確定位到細(xì)胞膜上。

• 腫瘤異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)部并非“鐵板一塊”，存在一群天然不表達(dá)或低表達(dá)目標(biāo)抗原的癌細(xì)胞。ADC治療會清除掉抗原陽性的敏感細(xì)胞，而留下這些“潛伏”的抗原陰性細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

即使ADC成功結(jié)合抗原，如果內(nèi)化過程受阻，同樣無法進(jìn)入細(xì)胞。

• 內(nèi)吞途徑改變：研究發(fā)現(xiàn)，對T-DM1（恩美曲妥珠單抗）耐藥的胃癌細(xì)胞會更多地利用小窩蛋白（Caveolin-1）介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑，而這條途徑效率較低，導(dǎo)致藥物進(jìn)入細(xì)胞后無法有效送達(dá)溶酶體，而是被“擱置”或“吐回”細(xì)胞外。

• 腫瘤微環(huán)境（TME）影響：缺氧、酸性環(huán)境等不良的腫瘤微環(huán)境也會抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，降低ADC的攝取效率。

ADC被內(nèi)吞后，需要在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過復(fù)雜的“物流系統(tǒng)”才能到達(dá)溶酶體。

• 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常：負(fù)責(zé)調(diào)控囊泡運(yùn)輸?shù)腞ab GTPases等蛋白一旦發(fā)生失調(diào)，會導(dǎo)致ADC-抗原復(fù)合物被運(yùn)送到非生產(chǎn)性的隔室，無法與溶酶體融合，或者被過早降解。

• 內(nèi)體酸化受阻：溶酶體的酸性環(huán)境是許多可裂解連接子釋放毒素的關(guān)鍵。癌細(xì)胞可以影響液泡ATP酶的活性，導(dǎo)致溶酶體pH值升高（堿化），從而阻礙連接子的裂解和毒素的有效釋放。

溶酶體是ADC釋放毒素的“最后車間”。如果溶酶體功能異常，毒素就無法被釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

• 溶酶體蛋白酶活性降低：研究發(fā)現(xiàn)，T-DM1耐藥的細(xì)胞系中，組織蛋白酶B等關(guān)鍵蛋白酶的活性顯著下降，導(dǎo)致ADC降解不充分。

• 溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷：SLC46A3是一種將maytansinoid類毒素從溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)的關(guān)鍵蛋白。在T-DM1耐藥的細(xì)胞中，SLC46A3的表達(dá)顯著下調(diào)，導(dǎo)致毒素被困在溶酶體內(nèi)無法發(fā)揮作用。

當(dāng)毒素成功進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，癌細(xì)胞仍可通過多種機(jī)制解毒或外排毒素。

• 藥物外排泵過表達(dá)：這是最經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制。癌細(xì)胞通過高表達(dá)ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（如P-糖蛋白P-gp、BCRP等），像“水泵”一樣將進(jìn)入細(xì)胞的毒素泵出。

• • 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：許多常用ADC載荷（如MMAE, SN-38）都是這些外排泵的底物。一項2025年ASCO大會的研究指出，序貫使用共享同一載荷類型（特別是TOP1抑制劑）的多個ADC，可能導(dǎo)致交叉耐藥，提示載荷類型是決定耐藥軌跡的關(guān)鍵因素。

• 細(xì)胞周期與凋亡通路改變：

• • Cyclin B下調(diào)：T-DM1耐藥細(xì)胞中，調(diào)控有絲分裂的Cyclin B水平降低，使細(xì)胞對藥物不敏感。

  • 抗凋亡蛋白上調(diào)：癌細(xì)胞通過上調(diào)BCL-2、BCL-XL等蛋白，使自身更難被毒素誘導(dǎo)的凋亡信號殺死。

• 載荷靶點(diǎn)突變：毒素攻擊的靶點(diǎn)本身也可能發(fā)生突變。例如，在對SG耐藥的患者中發(fā)現(xiàn)了拓?fù)洚悩?gòu)酶1（TOP1）的E418K突變，該突變可能阻礙了毒素SN-38與TOP1-DNA復(fù)合物的結(jié)合。

面對復(fù)雜的耐藥機(jī)制，科學(xué)家們并未止步，而是從分子設(shè)計和聯(lián)合用藥兩個維度展開了全面的反擊。

一）、 分子設(shè)計創(chuàng)新：打造更聰明的“下一代ADC”

1. 靶向多個抗原（雙特異性ADC, BsADC）

為了應(yīng)對抗原異質(zhì)性和抗原逃逸，研究人員將雙特異性抗體與ADC技術(shù)結(jié)合，創(chuàng)造出可以同時靶向兩個不同抗原的BsADC。

• 優(yōu)勢：增強(qiáng)了對腫瘤的選擇性，即使其中一個抗原下調(diào)，仍可通過另一個抗原進(jìn)入細(xì)胞，并顯著改善內(nèi)化效率。

• 代表藥物：

• • Zanidatamab zovodotin (ZW49):靶向HER2的兩個不同表位，臨床前研究顯示其內(nèi)化和抗腫瘤作用強(qiáng)大。

  • IzaBren (BL-B01D1):全球首個靶向EGFR×HER3的雙抗ADC，在EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者中展現(xiàn)出33.3%的確認(rèn)客觀緩解率，首次臨床驗證了雙靶點(diǎn)ADC在克服耐藥方面的價值。

2. 改良連接子與偶聯(lián)技術(shù)

• 定點(diǎn)偶聯(lián)：傳統(tǒng)的非定點(diǎn)偶聯(lián)會導(dǎo)致DAR值不均一，影響療效和安全性。新一代的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)（如Thiomab技術(shù)）能將載荷精準(zhǔn)地連接在抗體的特定位置，獲得均一的DAR，提升治療窗口。

• 親水性連接子：聚乙二醇（PEG）化等連接子可以改善ADC的藥代動力學(xué)和疏水性，使其更穩(wěn)定、更安全。

3. 載荷創(chuàng)新：引入新機(jī)制，打破“老套路”

• 更換載荷類型：當(dāng)腫瘤對一種載荷產(chǎn)生耐藥時，更換另一種不同機(jī)制的載荷是直接有效的策略。例如，T-DM1（載荷DM1，微管抑制劑）耐藥的胃癌細(xì)胞，對T-DXd（載荷DXd，TOP1抑制劑）仍然敏感。

• 雙載荷ADC：將兩種不同機(jī)制或特性的載荷裝到同一個抗體上，實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”。例如，同時連接具有強(qiáng)旁觀者效應(yīng)的MMAE和能殺傷MDR+細(xì)胞的MMAF，可以更有效地對抗腫瘤異質(zhì)性和耐藥性。

• 免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）：這是一種顛覆性的思路。ISAC不再直接攜帶細(xì)胞毒性藥物，而是攜帶免疫激動劑（如TLR7/8激動劑），旨在激活腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，激發(fā)持久的抗腫瘤免疫記憶。雖然部分早期臨床因細(xì)胞因子風(fēng)暴而受挫，但其聯(lián)合PD-1抑制劑的策略在臨床前模型中顯示出巨大潛力。

將ADC與其他療法聯(lián)合使用，是當(dāng)下和未來的主流方向（圖4）

圖4. ADC聯(lián)合治療策略及機(jī)制

• 聯(lián)合化療：

• • 策略：利用化療藥物（如鉑類、吉西他濱）上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，讓ADC更容易結(jié)合；或通過序貫給藥（先給DNA損傷劑，再給ADC），實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期同步化殺傷。

• 聯(lián)合靶向治療：

• • 成功案例：基于III期DESTINY-Breast09試驗的突破性結(jié)果，T-DXd聯(lián)合帕妥珠單抗已于2025年12月獲FDA批準(zhǔn)，用于HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療，相比標(biāo)準(zhǔn)方案將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了44%。

  • 克服耐藥：在EGFR突變的NSCLC中，TROP2 ADC（Datopotamab deruxtecan）聯(lián)合奧希替尼，在接受TKI治療后耐藥的患者中顯示出令人鼓舞的活性，提示ADC可以根除TKI耐藥后產(chǎn)生的異質(zhì)性耐藥克隆。

• 聯(lián)合抗血管生成治療：

• • 策略：抗血管藥物（如貝伐珠單抗）可使腫瘤血管正常化，改善ADC在腫瘤組織中的滲透和分布。

  • 臨床數(shù)據(jù)：在鉑耐藥、FRα高表達(dá)的卵巢癌患者中，Mirvetuximab soravtansine聯(lián)合貝伐珠單抗治療，ORR達(dá)到39%，優(yōu)于AURELIA試驗中貝伐珠單抗聯(lián)合化療的27%的基準(zhǔn)。

• 聯(lián)合免疫治療：

• • 策略：ADC誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡可以釋放腫瘤抗原，激活T細(xì)胞，從而與PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，將“冷”腫瘤“加熱”。

  • 歷史性突破：III期EV-302試驗顯示，在初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，Enfortumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗，相比標(biāo)準(zhǔn)化療，中位PFS（12.5 vs 6.3個月）和OS（31.5 vs 16.1個月）幾乎翻倍，已成為該類患者的新一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

盡管前景光明，但在攻克ADC耐藥的道路上仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

• 雙特異性ADC需要腫瘤同時表達(dá)兩個靶點(diǎn)，且可能帶來新的脫靶毒性（如ZW49的角膜炎）。

• 定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)推高了生產(chǎn)成本，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

• ISAC面臨系統(tǒng)性免疫激活引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的風(fēng)險，治療窗口狹窄。

• 聯(lián)合治療面臨著毒性疊加（如嚴(yán)重的骨髓抑制、高血壓）和如何精確篩選獲益人群的問題。

展望未來，要真正實(shí)現(xiàn)ADC藥物的全部潛力，需要：

1. 開發(fā)生物標(biāo)志物：不僅檢測抗原表達(dá)水平，更要評估腫瘤的耐藥通路狀態(tài)，對患者進(jìn)行精準(zhǔn)分層。

2. 設(shè)計“多機(jī)制”ADC：如雙載荷ADC，甚至載荷+免疫激動劑，同時靶向腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境。

3. 優(yōu)化聯(lián)合方案：探索最佳的給藥順序、劑量和周期，實(shí)現(xiàn)最大化協(xié)同，最小化毒性。

4. 建立更優(yōu)的臨床前模型：能夠真實(shí)反映人類腫瘤異質(zhì)性和動態(tài)耐藥過程的模型，以指導(dǎo)臨床決策。

總之，ADC耐藥是癌癥治療面臨的重大挑戰(zhàn)，但同時也是推動藥物創(chuàng)新和治療策略優(yōu)化的強(qiáng)大驅(qū)動力。通過深入理解耐藥機(jī)制，并積極擁抱分子工程和聯(lián)合治療領(lǐng)域的創(chuàng)新，正一步步將這把“魔法子彈”打磨得更鋒利、更精準(zhǔn)，為更多癌癥患者帶來長期生存的希望。

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