Nature：mRNA疫苗通過非常規(guī)通路摧毀腫瘤，為下一代mRNA疫苗指明方向

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2020 年，mRNA 疫苗獲批上市，改變了新冠疫情的發(fā)展進(jìn)程。如今，這項(xiàng)已榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的技術(shù)正在被用于對(duì)抗癌癥——針對(duì)黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等癌癥疾病的 mRNA 疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為預(yù)防和治療癌癥開辟了新途徑。

科學(xué)家們?cè)J(rèn)為，mRNA 疫苗激活免疫系統(tǒng)需要一種特定的免疫細(xì)胞亞型——1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）。

而現(xiàn)在，Nature剛剛發(fā)表的一篇研究論文表明， 即使沒有 cDC1，mRNA 疫苗仍能引發(fā)強(qiáng)烈的抗癌免疫反應(yīng)，這是因?yàn)?mRNA 疫苗具有能夠同時(shí)利用 cDC1 和 cDC2 的“冗余機(jī)制”，由于 cDC2 在其他類型的疫苗（例如蛋白質(zhì)疫苗、DNA 疫苗）反應(yīng)中不起作用，因此這一發(fā)現(xiàn)頗具意外。

2026 年 4 月 15 日，圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming 的研究論文。

該研究表明，mRNA 疫苗通過非傳統(tǒng)途徑啟動(dòng) CD8+ T 細(xì)胞——同時(shí)利用cDC1和cDC2兩種抗原呈遞細(xì)胞。該研究揭示了 mRNA 疫苗工作方式的一個(gè)獨(dú)特之處——它通過“交叉著裝”這一新途徑，并靈活動(dòng)用多種免疫細(xì)胞，以一種更強(qiáng)大、更可靠的方式喚起關(guān)鍵的 T 細(xì)胞免疫。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更有效的下一代 mRNA 癌癥疫苗提供了關(guān)鍵指導(dǎo)。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 疫苗在進(jìn)入人體細(xì)胞中后，抗原呈遞細(xì)胞樹突狀細(xì)胞根據(jù) mRNA 指令合成目標(biāo)蛋白質(zhì)片段（抗原），然后將抗原呈遞給 T 細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行“教育”和激活。被激活的 T 細(xì)胞（特別是 CD8+ T 細(xì)胞）在體內(nèi)巡邏，尋找并摧毀表達(dá)該抗原的細(xì)胞（例如病毒感染細(xì)胞或癌細(xì)胞）。

長(zhǎng)期以來，我們知道1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）是一種有效的“教師”，能激活 T 細(xì)胞去攻擊被病毒感染的細(xì)胞。但對(duì)于 mRNA 疫苗（無論是針對(duì)病毒還是腫瘤）接種后 T 細(xì)胞如何被激活，仍知之甚少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用缺乏 cDC1 或 cDC2 的小鼠模型來探究不同的不同亞型的樹突狀細(xì)胞在 mRNA 癌癥疫苗接種后激活 T 細(xì)胞過程中所發(fā)揮的作用。

該研究法，mRNA 疫苗啟動(dòng) CD8+ T 細(xì)胞并不絕對(duì)需要專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞——1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1），及其特有的“交叉呈遞”（Cross-Presentation）路徑。取而代之的是，mRNA 疫苗同時(shí)利用了 cDC1 和 cDC2。即使只有其中一種細(xì)胞參與，mRNA 疫苗也足以啟動(dòng) T 細(xì)胞反應(yīng)，有效阻止癌癥。這種“冗余機(jī)制”，提高了免疫應(yīng)答的可靠性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示，常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）可以直接從其他非造血細(xì)胞上“獲取”已經(jīng)加工好的抗原片段-MHC-I 復(fù)合物，即“交叉著裝”（Cross-Dressing），這在 CD8+ T 細(xì)胞的啟動(dòng)中貢獻(xiàn)很大，并且依賴于 I 型干擾素。

對(duì) cDC2 細(xì)胞的進(jìn)一步研究顯示，它們通過一種外包過程激活 T 細(xì)胞，該過程依賴于其他細(xì)胞利用 mRNA 指令合成蛋白質(zhì)，將其分解并呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的抗原片段。一旦蛋白質(zhì)被加工并呈遞，這些細(xì)胞就會(huì)將固定在細(xì)胞表面的抗原片段-MHC-I 復(fù)合物轉(zhuǎn)移到 cDC2 細(xì)胞上，從而與 T 細(xì)胞相互作用——這一過程被稱為“交叉著裝”（Cross-Dressing）。

mRNA 疫苗誘導(dǎo)的“交叉著裝”現(xiàn)象，可能解釋了為什么 mRNA 疫苗有時(shí)能激活針對(duì)那些疫苗本身并未編碼的抗原的 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究揭示了 mRNA 疫苗激活免疫系統(tǒng)的新途徑——通過 cDC1 和 cDC2 兩種抗原呈遞細(xì)胞——這有助于解釋其效力，并為研究人員提供了明確的目標(biāo)，以開發(fā)更有效的下一代 mRNA 癌癥疫苗，這可能有助于改進(jìn)疫苗配方和劑量，或可解釋為何一些患者對(duì)疫苗的反應(yīng)優(yōu)于其他患者，并為提高疫苗效力提供策略指導(dǎo)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10353-6