減重15%以上、護心護腎！NEJM發布GLP-1最新證據，羅櫻櫻教授劃重點

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從降糖新星到跨界“神藥”，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的傳奇仍在繼續。

撰文：醫學界報道組

審核：羅櫻櫻教授

引言

全球肥胖人口已超過10億，其中許多人同時患有2型糖尿病或糖尿病前期。在這一背景下，GLP-1受體激動劑的出現，為代謝性疾病的治療帶來了革命性的變化。2026年4月2日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一篇題為《GLP-1受體激動劑》的權威綜述，系統梳理了這類藥物從發現到臨床應用的最新進展，涵蓋了藥物開發歷史、作用機制、降糖與減重療效、心血管及腎臟保護證據、不良反應、長期管理挑戰等多個維度[1]。本文基于該綜述，為您全面解讀GLP-1藥物的現狀與未來。

醫學界特邀北京大學人民醫院內分泌科羅櫻櫻教授對該綜述的核心要點進行點評，幫助臨床醫生更好地理解GLP-1受體激動劑的臨床應用精髓。

從蜥蜴毒液到重磅藥物：GLP-1的發現之路

GLP-1的發現跨越了近百年的科學探索。早在20世紀初，科學家就發現腸道來源的分子能夠降低血糖，并將其命名為“腸促胰素”。真正推動這一領域走向臨床的，是Habener、Drucker、Holst等學者的開創性工作，他們成功鑒定出GLP-1是由腸道L細胞分泌的多肽，能夠以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放。

1990年，John Eng從希拉毒蜥的唾液中分離出Exendin-4，其結構與GLP-1高度相似，半衰期卻顯著延長。這一發現直接促成了2005年首個GLP-1受體激動劑——艾塞那肽的上市。此后，科學家開發出一系列長效藥物，如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽等。

與此同時，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）作為第一個被分離的腸促胰素，與GLP-1具有協同效應。基于這一認識，替爾泊肽成為首個獲批的雙靶點（GLP-1/GIP）激動劑。瑞他魯肽作為三靶點（GLP-1/GIP/胰高血糖素）激動劑，實現了更優的代謝改善效果，標志著腸促胰素類藥物進入了多重受體激動劑的新時代。

不止于降糖：三大核心獲益的循證證據

GLP-1受體激動劑的作用機制十分豐富：激活胰腺β細胞促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、延緩胃排空、調節腸道菌群，以及直接作用于下丘腦增強飽腹感。這些機制共同構成了其降糖、減重及代謝獲益的生物學基礎。

在降糖方面，DURATION-1試驗顯示長效艾塞那肽可使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1.5%-1.9%。SUSTAIN 3和PIONEER 2試驗證實，司美格魯肽（包括口服劑型）的降糖效果優于艾塞那肽緩釋劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑恩格列凈。SURPASS系列試驗顯示，替爾泊肽可使HbA1c降低高達2個百分點，近90%的參與者在40周時HbA1c降至7.0%以下。

在減重方面，SCALE試驗顯示利拉魯肽可使體重平均下降約5%，并于2014年成為首個獲批用于肥胖管理的GLP-1受體激動劑。STEP 1試驗顯示司美格魯肽2.4mg每周一次可使體重平均下降14.9%。替爾泊肽在SURMOUNT-1試驗中顯示可使受試者體重下降幅度達15%-21%（安慰劑組為3%）。瑞他魯肽在超過4mg每周的劑量下（最高達12mg/周）可使體重下降近25%，效果顯著優于度拉糖肽。此外，這些藥物還能改善代謝相關脂肪性肝病和肝纖維化。

在心血管保護方面，LEADER試驗證實利拉魯肽在主要不良心血管事件（MACE）方面優于安慰劑。SUSTAIN 6試驗顯示司美格魯肽可使MACE風險降低26%。SELECT試驗在肥胖合并心血管高危人群中證實了類似獲益。最新的SOUL試驗納入近10000名2型糖尿病患者，顯示口服司美格魯肽可將心血管事件風險降低14%。

在腎臟保護方面，GLP-1受體激動劑可延緩慢性腎臟病進展平均約3年。LEADER、REWIND和SUSTAIN 6試驗一致顯示，這類藥物可減少大量白蛋白尿、降低新發或惡化腎病風險。基于這些證據，2025年1月，司美格魯肽獲得FDA批準用于降低2型糖尿病患者的腎臟疾病風險。

獲益與風險并存：必須正視的現實問題

盡管GLP-1受體激動劑效果顯著，但其不良反應和使用中的挑戰不容忽視。

最常見的不良反應集中在胃腸道，包括惡心、腹瀉、便秘、嘔吐等，多發生在治療初期的8周內，因不良反應導致的退出率約為4%-8%。膽囊疾病風險約為安慰劑組的1.5倍，尤其是在高劑量和長療程使用者中。

特別值得關注的是瘦體重丟失和骨密度下降。一項報告顯示，利拉魯肽治療52周后，股骨和脊柱骨密度顯著下降約1%，司美格魯肽治療中也觀察到類似現象。長期研究亟需開展，以確定骨折風險是否增加。

停藥后體重反彈是另一個重大挑戰。STEP 4試驗明確顯示，停用司美格魯肽后體重顯著回升，意味著維持治療可能是必要的。然而，采取何種維持治療、持續多長時間，目前尚無答案。此外，藥物復合配制在提高可負擔性的同時，也引發了監管方面的爭議。胰腺炎、自殺意念等嚴重不良事件雖罕見，仍需長期監測。

表1 GLP-1的不同維度的關鍵發現

點評

2026年4月新英格蘭醫學雜志發表的這篇關于GLP-1受體激動劑的綜述，系統回顧了GLP-1受體激動劑從基礎發現到臨床應用的歷程，其不僅內容全面，同時也清晰的勾勒出代謝性疾病治療理念近年來發生的巨大變革。

文章首先概述了從單靶點GLP-1受體激動劑到雙靶點（替爾泊肽）、三靶點（瑞他魯肽）受體激動劑的研發歷史；其次，本文系統梳理了目前該類藥物的循證證據，將這類藥物的臨床定位從“降糖藥”提升為具有心腎結局獲益的“代謝改善與器官保護藥物”，這在SUSTAIN 6、SOUL等臨床試驗中已得到了充分體現；最后，該綜述還指出了當前臨床實踐中未被滿足的臨床需求以及面臨的挑戰，即治療長期依從性、停藥后體重反彈、以及瘦體重與骨量丟失的遠期影響。

在臨床實踐中，當我們為患者處方這些藥物時，應該對患者進行全流程多方位的綜合管理，不僅要關注藥物療效，包括血糖和體重的數字變化、體重相關疾病的改善情況，同時也要關注藥物可能的副作用，向患者充分告知可能的胃腸道不良反應、強調生活方式干預的重要性、并警示停藥后體重反彈的風險。未來，如何制定個體化的長期治療策略，以及在追求代謝獲益的同時如何最大程度地維持骨骼與肌肉健康，可能將會成為需要深入探索的熱點問題。

參考文獻：

[1]Rosen CJ, Ingelfinger JR. GLP-1 Receptor Agonists. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1313-1324. doi: 10.1056/NEJMra2500106. PMID: 41931049.

責任編輯丨蕾蕾

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