Neuron | 大腦中的協(xié)奏曲：井淼團(tuán)隊(duì)揭示膠質(zhì)細(xì)胞反饋回路精準(zhǔn)調(diào)控?fù)p傷應(yīng)答平衡

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是導(dǎo)致全球慢性殘疾和死亡的主要原因之一【1】。急性損傷發(fā)生后，大腦會(huì)啟動(dòng)復(fù)雜的內(nèi)源反應(yīng)以應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷并維持組織正常功能，然而過度或持續(xù)存在的應(yīng)答反應(yīng)可能破壞組織完整性，進(jìn)而引發(fā)繼發(fā)性損傷和長期功能障礙【2】。損傷應(yīng)答的強(qiáng)度、時(shí)間以及空間分布需要被精確調(diào)控，以匹配損傷程度并確保適度反應(yīng)，然而其具體的調(diào)控機(jī)制仍然未被完全解析。

2026年4月16日，北京腦科學(xué)與類腦研究所井淼團(tuán)隊(duì)在Neuron期刊在線發(fā)表了題為“A reciprocal glial circuit calibrates injury information and governs the tissue response balance”的研究文章。井淼課題組在近期工作中揭示了大腦損傷中存在一類特征性的閃爍狀A(yù)TP信號(hào)（Inflare），其不同于伴隨細(xì)胞凋亡的被動(dòng)ATP泄露，可特異性的由損傷周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放并獨(dú)立的影響損傷應(yīng)答和組織結(jié)局（詳見BioArt報(bào)道：）【3】。在本工作中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP信號(hào)介導(dǎo)的損傷應(yīng)答如何維持其穩(wěn)定性。利用激光誘導(dǎo)不同程度的大腦損傷，研究團(tuán)隊(duì)定量刻畫了組織創(chuàng)傷程度與Inflare性質(zhì)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Inflare的頻率、隨時(shí)間和空間的分布規(guī)律均與組織損傷程度呈線性關(guān)系，表明內(nèi)源星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP介導(dǎo)的應(yīng)答過程與損傷自身具有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系，存在平衡的類穩(wěn)態(tài)的調(diào)控過程。

小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)反饋調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放以維持損傷應(yīng)答穩(wěn)態(tài)

機(jī)體內(nèi)的平衡調(diào)控常通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。為了探索星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放是否接收來源于其他細(xì)胞的反饋調(diào)控，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腦內(nèi)不同細(xì)胞進(jìn)行了干預(yù)，最終鎖定了小膠質(zhì)細(xì)胞作為潛在的調(diào)節(jié)者。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅具有感知ATP的對(duì)應(yīng)受體，也可釋放多種化學(xué)物質(zhì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性。為了直接評(píng)估小膠質(zhì)細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)反應(yīng)中的必要性，作者通過CSF1R抑制劑清除小膠質(zhì)細(xì)胞，或通過去除藥物以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的再殖，并在整個(gè)過程中記錄損傷誘導(dǎo)的Inflare事件。結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞清除導(dǎo)致相同強(qiáng)度損傷誘發(fā)的Inflare事件顯著升高，而其再殖又可重塑Inflare與損傷之間的對(duì)應(yīng)性，使其在群體頻率和時(shí)空分布上恢復(fù)到接近正常狀態(tài)。為了進(jìn)一步探索小膠質(zhì)細(xì)胞自身狀態(tài)是否影響其反饋能力，作者通過敲除小膠質(zhì)細(xì)胞的ATP受體P2Y12，或通過化學(xué)遺傳學(xué)方法特異性的干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。P2Y12受體的缺失導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞降低了其負(fù)反饋能力，體現(xiàn)為更多的損傷誘導(dǎo)的ATP釋放。相反，化學(xué)遺傳學(xué)操控小膠質(zhì)細(xì)胞的活性增強(qiáng)了其負(fù)反饋能力，從而壓低了損傷導(dǎo)致的ATP釋放。這一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明小膠質(zhì)細(xì)胞的存在對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞Inflare的釋放具有負(fù)反饋抑制作用，且其可動(dòng)態(tài)的調(diào)整負(fù)反饋的強(qiáng)度從而維持損傷應(yīng)答的平衡。兩類細(xì)胞之間通過特定且動(dòng)態(tài)變化的化學(xué)遞質(zhì)通訊形成了交互式的膠質(zhì)細(xì)胞回路，從而對(duì)損傷信息進(jìn)行校準(zhǔn)并動(dòng)態(tài)維持內(nèi)源應(yīng)答的穩(wěn)定性。

膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β–IL-1R1信號(hào)軸介導(dǎo)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP釋放的負(fù)反饋調(diào)控

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了小膠質(zhì)細(xì)胞執(zhí)行負(fù)反饋功能的具體分子機(jī)制。通過對(duì)組織基因表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)序分析，作者鎖定了部分細(xì)胞外分泌的因子作為潛在的因素，并建立了體外的篩選體系探究特定分子是否具有抑制損傷誘導(dǎo)ATP釋放的能力。篩選最終鎖定白介素IL-1β作為潛在的抑制分子，其能夠強(qiáng)烈且快速的抑制損傷誘導(dǎo)的Inflare事件的出現(xiàn)，且該效果可被IL-1β的中和抗體或其受體拮抗劑所阻斷。作者進(jìn)一步在體內(nèi)注射IL-1β受體IL-1R的阻斷藥物Anakinra，發(fā)現(xiàn)其可明顯抑制內(nèi)源IL-1β的負(fù)反饋功能，從而造成損傷誘發(fā)更多的Inflare釋放。通過細(xì)胞特異性的遺傳學(xué)篩選，作者分別構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的IL-1β敲除品系和星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-1R1受體的敲除品系，進(jìn)一步證明了該負(fù)反饋抑制為小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞受體所造成的，為該穩(wěn)態(tài)損傷反應(yīng)提供了分子基礎(chǔ)。

ATP–IL-1β協(xié)同調(diào)控?fù)p傷應(yīng)答及其對(duì)損傷結(jié)局的雙重作用

ATP與IL-1β分子均為經(jīng)典的炎癥誘導(dǎo)分子，其阻斷常被用于治療腦損傷和炎癥等疾病，暗示其在損傷中扮演惡化損傷結(jié)局的作用。然而，本工作揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞ATP和小膠來源的IL-1β共同塑造了穩(wěn)態(tài)的損傷應(yīng)答平衡，其中IL-1β扮演了負(fù)向調(diào)控?fù)p傷信號(hào)的功能，與其傳統(tǒng)的促炎功能截然不同。為了探究該膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的平衡性損傷應(yīng)答對(duì)損傷結(jié)果的影響，作者通過構(gòu)建局部創(chuàng)傷性腦損傷模型，系統(tǒng)性的評(píng)估缺失小膠IL-1β負(fù)反饋對(duì)損傷結(jié)局的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除IL-1β可以顯著增加損傷前期的組織破壞和細(xì)胞凋亡，表明該負(fù)反饋調(diào)控介導(dǎo)的內(nèi)源應(yīng)答平衡對(duì)短期損傷結(jié)局具有積極的影響。相對(duì)的，在該局部損傷模型中長期的損傷結(jié)局并未受到小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β敲除的改變。綜上表明，ATP與IL-1β介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞相互作用通過協(xié)調(diào)多細(xì)胞適應(yīng)過程，以細(xì)胞特異性和損傷狀態(tài)依賴的方式影響組織的功能結(jié)局。這同時(shí)提示干預(yù)該類損傷和炎癥相關(guān)分子的治療方法需要同時(shí)考慮其在不同應(yīng)答反應(yīng)中的異質(zhì)性功能，從而更好的保護(hù)腦組織并治療損傷相關(guān)疾病。

綜上，本文揭示了存在于大腦膠質(zhì)細(xì)胞之間的交互式信號(hào)通路，其以動(dòng)態(tài)調(diào)控ATP和白介素IL-1β的方式校準(zhǔn)損傷信息，并對(duì)組織損傷應(yīng)答的穩(wěn)態(tài)和功能結(jié)局產(chǎn)生重要的影響。膠質(zhì)細(xì)胞的協(xié)同像是表演者與調(diào)音師之間的互動(dòng)，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞如同不斷輸出信號(hào)的“演奏者”，將損傷信息轉(zhuǎn)化為可被感知的動(dòng)態(tài)模式（Inflares）；小膠質(zhì)細(xì)胞則類似“調(diào)音師”，基于當(dāng)前的演奏信息進(jìn)行實(shí)時(shí)的整合與反饋校準(zhǔn)，從而確保演奏的平穩(wěn)。該過程不同于經(jīng)典的ATP和IL-1β在放大炎癥反應(yīng)中的正反饋功能，而是通過負(fù)反饋回路實(shí)現(xiàn)損傷應(yīng)答的平衡調(diào)控，并對(duì)損傷結(jié)果產(chǎn)生積極影響。相應(yīng)的，破壞該環(huán)路中的任何一環(huán)均會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷應(yīng)答平衡的破壞并改變創(chuàng)傷結(jié)局，提示其在損傷相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的意義。

本工作由北京腦科學(xué)與類腦研究所井淼實(shí)驗(yàn)室與匈牙利HUN-REN實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所ádám Dénes實(shí)驗(yàn)室合作完成，井淼為最后通訊作者。北京腦科學(xué)與類腦研究所、北京大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生欒朋偉為該論文的第一作者。井淼實(shí)驗(yàn)室成員賈劍銘（現(xiàn)深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士生），陳閱（現(xiàn)清華大學(xué)博士生），席鳳雪等，以及匈牙利HUN-REN實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所Anett D. Schwarcz等對(duì)工作做出重要貢獻(xiàn)。感謝北京腦科學(xué)與類腦研究所的羅敏敏教授、趙瑚教授和周景峰教授，以及來自中國科學(xué)院的徐敏教授和武照伐教授提供轉(zhuǎn)基因小鼠等資源。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00222-9

參考文獻(xiàn)：

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