Mol Cell丨楊倩團(tuán)隊(duì)揭示miRNA合成酶Drosha的非經(jīng)典功能—調(diào)控脂質(zhì)合成

脂肪酸和甘油三酯的穩(wěn)態(tài)維持對(duì)于多細(xì)胞生物的發(fā)育與健康至關(guān)重要。近年研究表明，脂質(zhì)代謝障礙不僅是代謝性疾病的病理基礎(chǔ)，更與衰老及相關(guān)退行性疾病密切相關(guān)。隨著年齡增長，細(xì)胞脂質(zhì)處理能力逐漸衰退，異常脂質(zhì)積累可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙及慢性炎癥，這些均是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老和組織功能退化的關(guān)鍵因素。因此，深入解析脂質(zhì)代謝的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于理解細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)維持及衰老相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

2026年4月16日，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院楊倩教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Cell發(fā)表題為Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1的研究論文，揭示了一個(gè)令人意外的發(fā)現(xiàn)：miRNA合成酶Drosha在細(xì)胞質(zhì)中通過非經(jīng)典機(jī)制調(diào)控脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的成熟與細(xì)胞脂質(zhì)合成，并闡明了胰島素信號(hào)通過Akt激酶磷酸化Drosha從而啟動(dòng)這一過程的分子機(jī)制。

Drosha作為III型核糖核酸酶，最廣為人知的功能是在細(xì)胞核內(nèi)與DGCR8蛋白共同切割miRNA 前體分子（pri-miRNA），生成pre-miRNA，啟動(dòng)miRNA合成。Pre-miRNA被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)后，被另一種miRNA加工酶Dicer繼續(xù)切割，產(chǎn)生成熟的miRNA。近年研究發(fā)現(xiàn)Drosha在多種類型細(xì)胞的胞質(zhì)中也有分布，且研究證據(jù)提示胞質(zhì)中的Drosha并不參與細(xì)胞的miRNA合成，但胞質(zhì)中Drosha的具體功能目前仍不清楚。為了系統(tǒng)探究Drosha在miRNA加工之外的功能，研究團(tuán)隊(duì)通過RNA轉(zhuǎn)錄組測(cè)序比較了Drosha與Dicer敲低細(xì)胞中的差異表達(dá)基因。結(jié)果顯示，有一系列基因表達(dá)水平受Drosha特異性調(diào)控，且這些基因顯著富集于脂肪酸和甘油三酯合成通路，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這些基因大部分是脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的靶基因，提示Drosha可能調(diào)控SREBP1的功能。

SREBP1以前體形式定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在細(xì)胞受高糖或胰島素刺激時(shí)，SREBP1會(huì)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，被高爾基體上的蛋白酶切割，釋放出轉(zhuǎn)錄活性結(jié)構(gòu)域，進(jìn)入細(xì)胞核而啟動(dòng)脂質(zhì)合成。研究團(tuán)隊(duì)通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Drosha而非Dicer的缺失會(huì)顯著抑制進(jìn)食或胰島素誘導(dǎo)的SREBP1成熟及其下游脂質(zhì)合成基因的表達(dá)。蛋白截短體及點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在敲減Drosha的細(xì)胞中，回復(fù)表達(dá)無RNA酶活性的Drosha突變體或完全缺失RNA酶結(jié)構(gòu)域的Drosha截短體仍能挽救SREBP1的成熟，而缺失氨基端富含精氨酸/絲氨酸（RS-rich）結(jié)構(gòu)域的Drosha則喪失該能力。以上結(jié)果表明：Drosha調(diào)控SREBP1成熟不依賴于其經(jīng)典的miRNA加工酶活性，而是由其氨基端RS-rich結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。

SREBP1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)過程由COPII囊泡運(yùn)輸介導(dǎo)。為進(jìn)一步探究Drosha調(diào)控SREBP1加工的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了Drosha免疫共沉淀及蛋白質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)胰島素刺激下Drosha可與COPII復(fù)合體亞基Sec31A特異性結(jié)合。免疫電鏡證實(shí)，胞質(zhì)中部分Drosha定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（COPII復(fù)合體組裝的部位）。蛋白截短體實(shí)驗(yàn)顯示Drosha與Sec31A的結(jié)合依賴于RS-rich結(jié)構(gòu)域。采用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜體外出芽等實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)明確了Drosha通過結(jié)合Sec31A促進(jìn)了COPII復(fù)合體的組裝與SREBP1轉(zhuǎn)運(yùn)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，胰島素刺激可增強(qiáng)Drosha與Sec31A的互作，且這種增強(qiáng)依賴于蛋白激酶Akt。通過序列分析、點(diǎn)突變篩選和體外激酶實(shí)驗(yàn)，課題組成員鎖定Drosha RS-rich結(jié)構(gòu)域中的第237位絲氨酸（Ser237）為Akt的直接磷酸化位點(diǎn)。該位點(diǎn)位于經(jīng)典Akt底物識(shí)別基序，且在進(jìn)化上高度保守。Ser237抗磷酸化突變能顯著阻斷胰島素刺激條件下Drosha與Sec31A的結(jié)合，抑制COPII復(fù)合體的組裝、SREBP1加工和脂質(zhì)合成。值得注意的是，Ser237磷酸化并不影響Drosha的蛋白穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位、與DGCR8的結(jié)合及其pri-miRNA切割活性，表明Akt-Drosha信號(hào)軸是一條特異性調(diào)控SREBP1加工的通路。

綜上所述，本研究揭示了Drosha蛋白的一個(gè)全新"兼職"功能-通過與Sec31A結(jié)合，調(diào)控COPII復(fù)合體組裝和SREBP1加工，進(jìn)而影響細(xì)胞脂質(zhì)合成。這一發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)Drosha非經(jīng)典功能的理解，同時(shí)，該研究闡明了胰島素-Akt-Drosha-SREBP1脂質(zhì)合成調(diào)控信號(hào)軸，為理解細(xì)胞如何響應(yīng)營養(yǎng)信號(hào)、協(xié)調(diào)代謝穩(wěn)態(tài)提供了新視角。鑒于脂質(zhì)合成在多種組織中的保守性及其與代謝、衰老相關(guān)疾病的密切關(guān)聯(lián)，Akt-Drosha-SREBP1信號(hào)通路失調(diào)在代謝、衰老相關(guān)病變中的作用值得進(jìn)一步探索。

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院楊倩教授為論文通訊作者，乜鐵建副研究員和博士研究生盧建軍為論文共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.03.028

制版人： 十一

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