降血脂不用再天天吃藥？2026 ACC：這類藥物帶來顛覆性改變

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告別每日服藥困擾。

整理：易艾藍(lán)

在臨床工作中，心內(nèi)科醫(yī)生常常面臨兩難困境：一部分患者因他汀不耐受而無法堅持治療，另一部分患者盡管血脂指標(biāo)看似“達(dá)標(biāo)”，卻仍發(fā)生心血管事件。后者中，一個被長期忽視的“幕后推手”便是脂蛋白(a) [Lp(a)]。這個由遺傳決定的脂蛋白顆粒，其致動脈粥樣硬化強(qiáng)度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)的低密度脂蛋白（LDL），卻長期缺乏特異性治療手段。

在2026年美國心臟病學(xué)會（ACC）科學(xué)年會上，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Robert S. Rosenson教授帶來了一場題為“Solving Statin Intolerance and Lp(a) Challenges”的精彩報告，其系統(tǒng)梳理了Lp(a)的臨床風(fēng)險、現(xiàn)有干預(yù)的局限性，以及RNA靶向藥物如何為這一領(lǐng)域帶來突破性希望。更值得關(guān)注的是，他通過真實世界數(shù)據(jù)指出：治療的依從性，可能比藥物本身的降脂強(qiáng)度更能決定患者的最終結(jié)局。

圖1：來源ACC官網(wǎng)

Lp(a)：比LDL更“危險”的遺傳風(fēng)險因子

要理解Lp(a)為何棘手，首先需要看清它的本質(zhì)。Rosenson教授在報告中展示了一張清晰的對比圖（圖2）：Lp(a)是在LDL樣顆粒的基礎(chǔ)上，通過二硫鍵共價結(jié)合了載脂蛋白(a)[apo(a)]。這個額外的apo(a)結(jié)構(gòu)域不僅使顆粒體積增大，還攜帶了大量氧化磷脂，賦予其強(qiáng)烈的促炎、促動脈粥樣硬化特性。據(jù)測算，1nmol/L的Lp(a)顆粒，其致心血管風(fēng)險的能力約為LDL的6倍。

圖2：Lp(a)與LDL的結(jié)構(gòu)對比，顯示Lp(a)額外攜帶apo(a)及氧化磷脂。

與LDL不同，Lp(a)水平主要由基因決定，尤其是位于6號染色體上的LPA基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）。因此，Lp(a)濃度在一生中相對穩(wěn)定，從出生即可檢測。但在女性絕經(jīng)后或男性性腺功能減退狀態(tài)下，水平會有所升高。

Rosenson教授援引了一項基于70 286名白人個體的哥本哈根普通人群研究數(shù)據(jù)（圖3），清晰地展示了隨著Lp(a)濃度上升，主動脈瓣狹窄、缺血性卒中、心肌梗死和心力衰竭的絕對及相對風(fēng)險均呈劑量依賴性增加。

圖3：Lp(a)濃度與主動脈瓣狹窄、卒中、心梗、心衰的劑量-反應(yīng)關(guān)系（基于哥本哈根普通人群研究

尤為引人注意的是，一項發(fā)表于《美國心臟協(xié)會雜志》的研究（圖4）顯示，在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者中，高Lp(a)水平與術(shù)后僅3.2年內(nèi)的心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)——這意味著Lp(a)不僅加速動脈粥樣硬化，還可能威脅橋血管的遠(yuǎn)期通暢。

圖4：高Lp(a)對CABG術(shù)后3.2年內(nèi)心血管事件風(fēng)險的影響

此外， 盡管apo(a)與纖溶酶原具有同源性，但Rosenson教授明確指出，Lp(a)的致病機(jī)制并非通過抑制纖溶導(dǎo)致血栓，而主要是通過氧化磷脂介導(dǎo)的炎癥和促鈣化作用。這一“纖溶假說”在學(xué)界長期被誤傳，需要糾正。

現(xiàn)有武器有限，RNA藥物帶來曙光

面對高Lp(a)患者，目前我們能做什么？Rosenson教授坦率地給出了“負(fù)面清單”：不推薦使用煙酸。盡管早年曾嘗試用煙酸降低Lp(a)，但后續(xù)的AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究均未顯示心血管獲益，反而增加了感染、肝損傷甚至癌癥風(fēng)險，導(dǎo)致煙酸已在歐洲撤市。在生活方式干預(yù)方面，健康生活方式（如Life’s Simple 7，包括不吸煙、規(guī)律運動、健康飲食等）仍能顯著降低高Lp(a)人群的動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風(fēng)險。

在藥物層面，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑可降低Lp(a)約25%。更重要的是，ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究的二次分析顯示，基線Lp(a)水平越高的患者，接受PCSK9抑制劑治療的絕對獲益越大。因此，Rosenson教授建議，在特異性Lp(a)靶向藥物問世之前，對于合并高Lp(a)的極高危ASCVD患者，應(yīng)優(yōu)先考慮使用PCSK9抑制劑。

然而，真正讓會場氣氛升溫的是RNA靶向藥物的最新進(jìn)展。Rosenson教授介紹了三個處于臨床開發(fā)后期的代表藥物：

• 反義寡核苷酸（ASO）：靶向apo(a) mRNA，可降低Lp(a)約80%（圖5）。

圖5：ASO療效數(shù)據(jù)

• 小干擾RNA（siRNA）：降Lp(a)幅度超過95%，每3個月皮下注射一次。OCEAN(a)-DOSE研究已驗證其療效和安全性（圖6）。

圖6：Olpasiran（siRNA）降低Lp(a)超過95%的療效數(shù)據(jù)

• Lepodisiran（長效siRNA）：每6個月注射一次，正在ACCLAIM-Lp(a)研究中進(jìn)行評估，有望進(jìn)一步提升給藥便利性（圖7）。

圖7：ACCLAIM-Lp(a)研究設(shè)計（Lepodisiran，每6個月一次）

面向未來：年輕患者、基因編輯與雙靶點RNA

演講的最后，Rosenson教授將目光投向了更年輕的患者群體。他指出，對于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患兒或年輕成人，他們可能需要從十幾歲開始服藥，持續(xù)60至70年。想象一下，讓一個18歲的年輕人每天口服兩種藥物，還可能加上定期注射PCSK9抑制劑——這種負(fù)擔(dān)極易導(dǎo)致早期停藥。

為此，西奈山團(tuán)隊與Valentin Fuster教授合作，啟動了PRECAD研究（圖8）。該研究旨在評估在年輕亞臨床動脈粥樣硬化患者中，采用英克司蘭作為一線或早期治療方案的長期依從性和斑塊消退效果。

圖8：PRECAD研究設(shè)計——在年輕亞臨床動脈粥樣硬化患者中評估Inclisiran的長期療效與依從性

展望未來，Rosenson教授預(yù)測RNA藥物將朝著三個方向演進(jìn)：第一，更長的給藥間隔，已有公司在開發(fā)一年一次的siRNA制劑；第二，雙靶點siRNA（例如同時靶向PCSK9和apo(a)），實現(xiàn)“一針雙降”；第三，基因編輯和堿基編輯技術(shù)，有望實現(xiàn)一次性治愈。不過他也坦言，目前siRNA療法的價格仍較高，且存在醫(yī)保覆蓋的障礙，但這些“成長的煩惱”隨著競爭加劇和證據(jù)積累，有望逐步解決。

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責(zé)任編輯：銀子

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