Nat Commun丨趙小陽/羅芳/苗凱團隊合作構建功能性的睪丸類器官

男性不育癥 在 全球范圍內 高發 ， 嚴重影響男性的生殖健康。 其中 ， 無精癥 患者 約占 整個 男性 群體 的 1% 。對于這類患者而言， 若 睪丸中缺乏成熟精子或精子細胞，便難以獲得 其生物學意義上 的后代。精子發生 過程 依賴于睪丸內精細的三維結構及微環境 的 支持；當這一結構或微環境受到破壞時，往往會導致生精 功能 障礙甚至男性不育。因此，在體外模擬睪丸微環境、重建精子發生過程，對于理解生精調控機制及開發干預策略具有重要意義。

近年來，體外精子發生體系已取得一系列進展，但 多個底層基礎問題尚未解決 。例如， 睪丸組織 塊培養雖 能夠獲得有功能的精子，但其依賴于原有的組織結構，并未實現睪丸結構的體外重建，且尚未報道能夠持續完成精子發生過程；而 二 維培養 缺乏睪丸的 三維 結構，無法 持續產生 功能性雄性配子 。 因此，建立真正意義上的 睪丸類器官 ，實現 類生精小管結構 的從頭體外重建并獲得功能性單倍體配子細胞 ， 對于研究精子發生過程以及男性不育疾病的體外模擬具有重要的科學意義和應用價值 。

近日，南方醫科大學趙小陽/羅芳課題組和澳門大學苗凱課題組合作在 Nature Communications 雜志上發表了題為 Reconstitution of spermatogenesis and continuous generation of functional haploid germ cells in mouse testicular organoids 的研究論文。該研究建立了一種全新的小鼠睪丸類器官培養體系，實現了長達3個月的持續精子發生，并獲得可育的后代，為該領域帶來了重要進展。

為突破既往睪丸類器官結構不完善、無法產生功能性精子細胞的瓶頸，研究 團隊提出了一種 “ 形成 - 分化 ” 兩步培養策略：首先誘導新生小鼠睪丸細胞自發組裝 形成類曲細 精管結構，隨后在此基礎上促進生殖細胞分化，從而逐步重建類似體內的生精過程。基于該策略獲得的優化睪丸類器官（ O- Torgs ），在結構和功能上均接近體內睪丸發育的關鍵特征：不僅能重現曲細精管的形態發生、管 腔形成 及支持細胞成熟過程，其睪酮分泌動態與體內發育趨勢一致，同時還形成了血 睪 屏障，各類體細胞與生殖細胞的空間排布與體內高度相似。最為關鍵的是， O- Torgs 不僅能夠支持精子發生過程，還能維持具有增殖能力的未分化精原細胞，實現長達 3 個月的功能性精子細胞持續生成。進一步實驗表明，從 O- Torgs 中獲得的圓形精子細胞可通過卵胞質內圓形精子注射技術成功孕育健康且具有生育能力的后代， F1 代小鼠生長發育及生殖功能完全正常，并可進一步繁育出無明顯異常的 F2 代。

在機制層面， 研究 進一步揭示了細胞外基質（ ECM ）微環境在睪丸類器官構建中的關鍵作用。在初始培養階段形成的 ECM 微環境，有助于曲細精管 樣 結構的組裝，并為后續精子發生提供結構基礎。當 ECM 微環境受到干擾時，類器官結構受損，精子發生效率顯著下降。值得一提的是，這種 “ 形成 - 分化 ” 培養策略還 能顯著提升青春期小鼠睪丸細胞的類器官自組裝效率，為未來構建更高年齡來源的睪丸類器官提供了新思路。

此外，該類器官體系還展現出良好的應用潛力。研究團隊利用其成功構建了化療藥物 白消安 誘導的生殖損傷模型，并在此基礎上開展藥物篩選，獲得候選藥物 BTT-3033 。體內實驗進一步驗證，該藥物可有效緩解睪丸損傷并恢復精子發生，其作用可能與減輕睪丸炎癥及細胞凋亡相關。

綜上所述，該研究首次建立了一種可長期維持并持續產生功能性精子的睪丸類器官體系，突破了體外精子發生領域的關鍵技術瓶頸，不僅為解析精子發生的調控機制提供了理想模型，也為男性不育的研究與治療提供了新思路。未來若能進一步拓展 至人類 體系，有望為無精癥患者提供新的生育解決方案。

南方醫科大學第七附屬 醫院萬聰博士后 、南方醫科大學李琪博士、廣 醫 三院姚昭鍇博士后、南方醫科大學葉芷彬博士、趙杰翔為本文共同第一作者。南方醫科大學趙小陽教授、羅芳副教授、澳門大學苗凱助理教授為本文共同通訊作者。該工作得到了 深圳大學常港研究員 、 北京大學杜鵬教授和西湖大學蔡尚研究員的支持和幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71254-w

南方醫科大學趙小陽 課題組博后招聘

趙小陽教授現任南方醫科大學檢驗與生物技術學院院長，教育部長 江學者 特聘教授、國家優青、教育部青年長江學者、國家萬人計劃青年拔尖人才入選者。課題組長期開展生殖細胞發育與再生研究，在 Nature ， Cell Stem Cell ， Nature Cell Biology ， Cell Research, Nature Communications, Science Advances 等刊物發表 SCI 論文 60 余篇，申報專利 16 項。課題組主要利用多種組學技術研究人類精子發生過程和不育癥的發病機制；利用干細胞技術和組織工程技術構建人工睪丸組織，實現精子細胞再生；利用體外模型篩選可促進精子發生的小分子化合物。課題組現面向海內外誠聘相關研究方向的博士后研究人員，期待優秀青年人才的加入！

應聘方式 ： 請投遞個人簡歷、已有研究總結和發表論文等相關應聘材料，以 PDF 格式發送。

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