重磅！CDE連發(fā)3個生物藥IND藥學指導原則，2026年4月10日起施行

2026年4月20日，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）正式發(fā)布《治療用重組蛋白藥物首次申報臨床試驗藥學資料撰寫指導原則》《抗體偶聯(lián)藥物（ADC）首次申報臨床試驗藥學資料撰寫指導原則》和《生物類似藥首次申報臨床試驗藥學資料撰寫指導原則》三個重磅文件，自發(fā)布之日（4 月 10 日）起立即施行。

這是 CDE 繼 2024 年發(fā)布病毒清除平臺驗證、ADC 藥學評價等技術(shù)指南后，針對生物藥 IND 申報的又一里程碑式舉措。三個文件全面對標 ICH M4Q (R1) 國際標準，首次系統(tǒng)統(tǒng)一了三類主流生物藥的藥學資料撰寫規(guī)范，徹底解決了長期以來申報資料格式混亂、內(nèi)容參差不齊、審評標準不明確的行業(yè)痛點，將直接影響未來所有重組蛋白、ADC 和生物類似藥的 IND 申報效率與成功率。

一、整體框架：全面接軌 ICH，統(tǒng)一格式與核心邏輯

三個指導原則均采用ICH M4Q (R1) 通用技術(shù)文檔（CTD）模塊 3 的標準結(jié)構(gòu)，分為 "模塊 3 目錄 - 主體數(shù)據(jù)（3.2.S 原料藥 + 3.2.P 制劑 + 3.2.A 附錄 + 3.2.R 區(qū)域性信息）- 參考文獻" 三大核心部分，實現(xiàn)了與國際申報資料的無縫對接。

三大共性核心要求（所有生物藥 IND 必須遵守）

1.統(tǒng)一術(shù)語表述：為與 ICH 保持一致，生物制品中習慣使用的 "原液" 統(tǒng)一表述為 "原料藥"，避免中英文資料的術(shù)語混淆。

2.強制總結(jié)示例：每個子章節(jié)末尾均提供標準化的總結(jié)表格模板，要求申請人對核心數(shù)據(jù)進行匯總呈現(xiàn)，大幅提升審評效率。

3.強化工藝變更可比性：明確要求對比 "毒理研究批次" 與 "擬用于中國臨床試驗批次" 的生產(chǎn)工藝差異，提供工藝性能、特性鑒定、批分析、穩(wěn)定性四維度的可比性研究數(shù)據(jù)，任何變更均需進行風險評估。

4.全鏈條風險控制：從細胞庫構(gòu)建、原材料控制、病毒清除驗證到雜質(zhì)分析，建立了覆蓋生產(chǎn)全流程的安全性風險管控體系。

二、分品類深度解讀：核心亮點與新增要求（一）治療用重組蛋白藥物：基礎通用規(guī)范，覆蓋單抗/融合蛋白/酶類

本指導原則是三類文件的基礎，適用于所有治療用重組蛋白藥物（包括單克隆抗體、雙特異性抗體、融合蛋白、重組酶等）的首次 IND 申報。

核心亮點

• 細化細胞庫全生命周期管理：明確要求提供主細胞庫（MCB）、工作細胞庫（WCB）和生產(chǎn)終末細胞（EOPC）的完整檢定數(shù)據(jù)，包括細胞鑒別、無菌、支原體、內(nèi)外源病毒等 10 余項檢測項目；強制開展細胞庫傳代穩(wěn)定性研究，明確限傳代次的制定依據(jù)。

• 規(guī)范翻譯后修飾表征：要求詳細說明糖基化位點、糖型分布、N/C 端修飾、二硫鍵配對、氧化/脫酰胺位點等關鍵翻譯后修飾，這些是影響重組蛋白活性和免疫原性的核心因素。

• 明確雜質(zhì)分類控制：將雜質(zhì)分為 "產(chǎn)品相關雜質(zhì)"（聚體、片段、電荷變異體等）和 "工藝相關雜質(zhì)"（宿主蛋白、DNA、蛋白 A 殘留等），要求提供雜質(zhì)來源分析、檢測方法驗證和代表性批次的檢測結(jié)果。

ADC 是當前生物醫(yī)藥最熱門的賽道之一，但此前國內(nèi)缺乏專門的 IND 藥學申報規(guī)范，導致各企業(yè)申報資料差異巨大。本指導原則首次將 ADC 原料藥拆分為 "小分子毒素 - 裸抗 - 最終 ADC" 三個獨立的 3.2.S 部分，要求分別提供完整的藥學研究資料，這是本次發(fā)布文件中最具突破性的內(nèi)容。

核心新增要求

1.三組分獨立申報

小分子毒素：需提供完整的化學合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)譜分析（特別關注致突變雜質(zhì)如亞硝胺類）、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究。

裸抗：需按照重組蛋白藥物的要求提供全套藥學資料，包括細胞庫、生產(chǎn)工藝、特性鑒定等。

最終 ADC：需重點說明偶聯(lián)反應原理、工藝參數(shù)、中間體控制和純化過程。

2.ADC 特有質(zhì)量屬性強制要求

必須提供藥物抗體比（DAR 值）、藥物載量分布、偶聯(lián)位點的詳細檢測數(shù)據(jù)和分析結(jié)果。

雜質(zhì)控制新增游離小分子毒素和未偶聯(lián)裸抗兩個關鍵項目，這是影響 ADC 安全性和有效性的核心指標。

穩(wěn)定性研究中必須考察游離小分子毒素的變化趨勢，明確其降解途徑和速率。

3.全鏈條溯源管理：要求明確關聯(lián) "小分子批次 - 裸抗批次 - ADC 原料藥批次 - 制劑批次" 的對應關系，確保產(chǎn)品質(zhì)量的可追溯性。

（三）生物類似藥：突出 "相似性" 核心，貫穿申報全過程

生物類似藥的核心是證明與參照藥的 "高度相似性"，本指導原則將這一要求貫穿于藥學資料的所有模塊，形成了完整的相似性評價體系。

核心亮點

• 處方與質(zhì)量標準強制對比：在 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成中要求提供候選藥與參照藥的處方對比表；在 3.2.P.5 制劑質(zhì)量控制中要求提供質(zhì)量標準對比表，任何差異均需提供充分的科學依據(jù)。

• 新增獨立的相似性分析報告：在 3.2.R.6"其他" 部分專門要求提交《生物類似藥相似性分析報告》，包括：

• • 研究樣品信息（參照藥的來源、批號、生產(chǎn)日期、貯存時間等）

  • 質(zhì)量屬性相似性（結(jié)構(gòu)確證、生物學活性、純度雜質(zhì)等頭對頭對比）

  • 批分析相似性（多批次候選藥與多批次參照藥的統(tǒng)計對比）

  • 穩(wěn)定性相似性（長期、加速、影響因素試驗的對比研究）

• 可視化展示要求：建議采用散點圖、趨勢圖等直觀方式展示相似性研究結(jié)果，便于審評人員快速判斷。

這三個指導原則的發(fā)布，標志著我國生物藥 IND 審評進入了標準化、精細化、國際化的新階段，對行業(yè)將產(chǎn)生深遠影響：

1.大幅降低發(fā)補率，縮短審評周期：統(tǒng)一的撰寫規(guī)范和明確的技術(shù)要求，將避免因資料格式不規(guī)范、內(nèi)容缺失導致的不必要發(fā)補，預計可將 IND 藥學審評的平均發(fā)補次數(shù)從 2-3 次減少至 1 次以內(nèi)。

2.提高早期研發(fā)門檻：要求企業(yè)在 IND 階段就完成充分的藥學研究，特別是 ADC 的三組分表征和生物類似藥的相似性研究，將淘汰一批研發(fā)能力不足的企業(yè)，促進行業(yè)優(yōu)勝劣汰。

3.加速國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海：全面對標 ICH 標準的申報資料，可直接用于國際多中心臨床試驗（MRCT）的申報，大幅降低國產(chǎn)生物藥出海的資料改造成本。

4.規(guī)范熱門賽道發(fā)展：ADC 和生物類似藥是當前資本最關注的兩個領域，明確的申報規(guī)范將引導企業(yè)理性研發(fā)，避免低水平重復建設。

四、給申請人的實操建議

1.立即切換新標準：自 2026 年 4 月 10 日起，所有新提交的 IND 申請均需按照新指導原則準備資料。正在準備中的項目，建議盡快調(diào)整資料結(jié)構(gòu)，補充缺失內(nèi)容。

2.提前規(guī)劃可比性研究：在工藝開發(fā)階段就同步規(guī)劃毒理批次和臨床批次的生產(chǎn)，盡量減少工藝變更。如確需變更，務必提前開展四維度的可比性研究。

3.重點關注 ADC 特有要求：ADC 企業(yè)應盡早建立小分子毒素、偶聯(lián)特性的檢測方法，完成方法學驗證，確保在 IND 申報時能提供準確可靠的數(shù)據(jù)。

4.生物類似藥盡早啟動相似性研究：建議在項目立項時就購買多批次參照藥，開展頭對頭的質(zhì)量屬性對比研究，及時發(fā)現(xiàn)并解決差異問題。

5.充分利用總結(jié)模板：嚴格按照指導原則提供的總結(jié)示例表格整理核心數(shù)據(jù)，這將顯著提升審評人員的閱讀體驗，加快審評進度。

結(jié)語

本次 CDE 連發(fā)三個生物藥 IND 藥學指導原則，是我國藥品審評審批制度改革的又一重要成果。它不僅為企業(yè)提供了清晰的申報指引，也為審評人員提供了統(tǒng)一的評價標準，將有力推動我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

對于醫(yī)藥企業(yè)而言，這既是挑戰(zhàn)也是機遇。只有嚴格遵循指導原則要求，扎實做好早期藥學研究，才能在日益激烈的市場競爭中脫穎而出，早日實現(xiàn)創(chuàng)新藥的臨床轉(zhuǎn)化。

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