Nat Commun丨解耦策略破解骨軟骨修復難題：同步實現低氧信號調控、時空分化與仿生界面重建

骨軟骨修復是臨床面臨的重大挑戰，其核心難點在于骨軟骨組織固有的層級結構復雜性與功能異質性難以精準重建，盡管現有梯度支架研究已取得一定進展，但普遍忽略了軟骨與骨交界處鈣化軟骨層（ CCL ）的波浪狀界面結構及關鍵生物力學傳導功能，同時難以實現不同區域細胞命運的差異化調控，導致修復后的組織功能難以匹配生理需求，是領域內亟待突破的核心瓶頸。研究表明，低氧誘導因子 HIF-1α 是調控軟骨發育的核心信號，但如何在同一支架內同時實現軟骨層低氧下的抗肥大調控與骨層低氧下的成骨分化誘導，始終是尚未解決的關鍵難題。

近日，中國科學院化學研究所王星團隊聯合大連醫科大學附屬第一醫院、北京大學第三醫院的相關研究成果完成 在 Nature Communcations 發表，論文標題為 A decoupling strategy toward spatiotemporal regulation and biomechanical transmission of sandwiched scaffold for osteochondral regeneration ，該研究提出了集低氧信號調控、時空分化解耦與仿生界面設計于一體的全新策略，為全層骨軟骨損傷的修復提供了新的干預方向。

研究團隊以骨軟骨再生需求為導向，整合材料制備、 轉錄組 學分析、有限元模擬、動物實驗等多種技術手段，從微環境調控、細胞命運干預與生物力學匹配的角度切入，系統開發了搭載仿生波浪狀 CCL 的三明治結構多功能水凝膠支架。從機制層面來看，該支架自帶的 Fe3+ 螯 合特性可穩定 HIF-1α 表達，構建持續的原位低氧微環境；軟骨層搭載的 Mg2+ 可協同 HIF-1α 信號誘導 BMSCs 成軟骨分化， KGN 則可抑制長期 HIF-1α 介 導的軟骨細胞肥大，維持透明軟骨表型；骨層搭載的 Cu2+ 則可協同 HIF-1α 信號誘導血管生成，驅動軟骨內骨化進程；中間的仿生波浪狀 CCL 可通過應力分散與機械互鎖效應，緩解應力集中、增強界面抗剪切能力，為軟骨再生提供適配的力學微環境，整個修復過程的有序推進依賴于該支架多維 度功能 的協同作用。

該研究在骨軟骨修復領域取得兩大關鍵突破：第一，首創 “ 同源啟動 - 異質分化 ” 的解耦調控策略，在統一的低氧微環境基礎上，通過 KGN 的分區干預，同時實現了 軟骨層抗肥大 、骨層促成骨的差異化調控，解決了單一低氧刺激易導致異位鈣化的行業共性難題；第二，首次系統闡明了波浪狀 CCL 的生物力學傳導機制，其 介 導的多向應力模式可通過調控 TGF-β/NF- κB 信號平衡促進軟骨基質沉積，同時增強界面穩定性避免軟骨層脫落，填補了現有支架普遍忽略 CCL 力學功能的研究空白。

本研究首次將低氧微環境模擬、時空分化精準調控與仿生力學界面設計三大功能整合于同一支架，突破了現有梯度支架依賴靜態生化信號、力學適配性不足的局限。依托這一明確的調控機制，研究為優化骨軟骨組織工程支架設計、推動其向臨床轉化提供了全新的理論依據與實踐干預思路。

大連醫科大學附屬第一醫院田康、北京大學第三醫院原福貞、中國科學院化學研究所王星為本文共同通訊作者，大連醫科大學劉學淼博士、北京大學第三醫院杜明澤博士為本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71810-4

制版人： 十一

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