PNAS丨姚鏡團隊揭示鎮靜效應物靶向迷走神經TRPV3通道調控心率、呼吸與焦慮樣行為

4 月 17 日 ， 武漢大學生命科學學院、高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室、泰 康生命 醫學中心及教育部免疫代謝前沿中心姚鏡教授課題組，在 PNAS 發表了 題為 Vagal TRPV3 regulates sedative-mediated appeasement 的研究論文 。該研究揭示了迷走結狀神經節中的TRPV3離子通道是多種鎮靜效應物的共同作用靶點，并闡明其通過調控迷走-孤束核神經環路緩解焦慮樣行為的神經機制，為開發靶向外周、規避中樞副作用的抗焦慮藥物提供了新策略。

現代社會中， 學業、社交、就業等 壓力 誘 發 的 焦慮 已 成 為 全球 性 心理 健康 問題 。 傳統治療主要依賴中樞干預，如腦部電刺激療法雖可調控神經元活性，但空間靶向性差，易干擾鄰近核團；神經遞質類藥物則受限于血腦屏障，遞送效率低、特異性不足；鎮靜催眠類藥物存在成癮風險。 總得來說，目前 這些中樞靶向療法普遍存在副作用明顯、療效不佳的局限。迷走神經作為外周信號傳入中樞的關鍵通路，在外周 - 中樞調控中發揮重要作用，但鎮靜效應物如何通過迷走神經發揮抗焦慮作用，長期懸而未決。

研究團隊發現，植物精油成分香茅 醛 具有顯著抗焦慮效果。在多種 壓力 應激小鼠模型中， 吸入 香茅醛 后，小鼠 心肺組織中的鎮靜性 神經遞質 （ 乙酰膽堿 ） 含量 上升 、 血清 中的 壓力激素 （ 皮質醇 ） 水平 下降 ，從而顯著減緩過快的心率和呼吸頻率 ；同時， 小鼠在焦慮測試中更敢于探索開放空間，表明焦慮行為得到有效改善。切斷單側迷走神經后，香茅醛的這些效果便消失了，證明迷走神經的完整性至關重要。研究團隊利用基因敲除、組織 特異性敲低和 基因回補等多種技術，確認了迷走神經結狀神經節中的 TRPV3 是香茅 醛 緩解壓力反應的關鍵靶點。 此外， 人的迷走神經組織中也高表達 TRPV3 。臨床上常用的吸入 性 麻醉劑七氟烷，同樣通過激活 TRPV3 來降低心率、呼吸頻率，并增強腦內孤束核的神經信號，從而發揮鎮靜作用。 進一步， 利用單顆粒冷凍電鏡技術， 研究團隊 成功 解析了人源 TRPV3 與七氟烷復合物的高分辨率結構（ 3.29 ? ），發現七氟烷結合于通道孔區附近的 “ 開窗位點 （ F enestration site ）” ，通過疏水相互作用穩定結合并 觸發 通道開放；而 香茅醛則結合 于 另一個 經典位點 （ 香草素 位點） 。 電生理和基因回補實驗進一步證實，這兩種物質通過 TRPV3 通道蛋白 上空間獨 立的兩個位點，分別發揮鎮靜效應。

圖1 鎮靜效應物靶向迷走神經 TRPV3 通道調控心率、呼吸與焦慮 樣行為 的 示意 圖

綜上，該研究從配體-通道相互作用的分子機制，到迷走神經-孤束核特異性神經環路，再到整體行為與生理指標調控，系統揭示了鎮靜效應物通過靶向外周迷走神經上的TRPV3通道調控心率、呼吸與焦慮樣行為的機制（圖1），為開發靶向外周、避免中樞副作用的抗焦慮藥物提供了新策略。

武漢大學生命科學學院姚鏡教授和中南醫院張宗澤教授為論文共同通訊作者，王培宇、朱進飄、陸徐騰、陳暢、高博旻為共同第一作者。法國 國家健康與醫學研究院（ I NSERM ） 李棟棟研究員、浙江大學王曉東教授等參與合作。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2525757123

制版人： 十一

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