Nature | 舒易來團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表耳聾基因治療多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果

據(jù)WHO報(bào)道，全球超過4.3億人患有致殘性（中度及以上）聽力損失，其中兒童患者約3400萬。先天性耳聾患者約2600萬，遺傳因素占比高達(dá)60%，長期以來沒有任何獲批治療藥物。在我國，每年新生約3萬聾兒。OTOF基因突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾9型 （Autosomal recessive deafness 9，DFNB9），是嬰幼兒聽神經(jīng)病的主要病因之一（占比41%），大多患者出生即伴有雙側(cè)重度至完全感音神經(jīng)性耳聾，語言發(fā)育與認(rèn)知學(xué)習(xí)也受到嚴(yán)重影響。

為突破這一瓶頸，作為長期深耕耳聾基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)跑團(tuán)隊(duì)，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來、李華偉教授團(tuán)隊(duì)通過多年努力攻克了一系列關(guān)鍵技術(shù)難題，研發(fā)出AAV-hOTOF基因治療藥物，2022年領(lǐng)銜開展全球首個(gè)先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，使耳聾患者恢復(fù)聽力、言語和聲源定位能力，2024年發(fā)表在The Lancet和Nature Medicine等期刊，被The Lancet選為封面導(dǎo)讀，同期獲國際同行評(píng)論：“為耳聾治療提供了范式變革”。然而，既往研究受試者有限，納入人群主要集中于嬰幼兒及兒童，且隨訪時(shí)間較短。此外，影響基因治療效果的關(guān)鍵因素仍有待進(jìn)一步明確。

2026年4月22日，由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院牽頭，聯(lián)合全國其他7家著名三甲醫(yī)院（北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、重慶市人民醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院）共同開展的臨床試驗(yàn)在Nature發(fā)表，題目為Multicentre gene therapy forOTOF-relateddeafness followed up to 2.5 years。該研究在全國8個(gè)中心共納入42名DFNB9受試者（年齡在9個(gè)月至32歲），涵蓋嬰幼兒、兒童、青少年及成人，是該領(lǐng)域年齡跨度最廣以及隨訪時(shí)間最長的研究。在長達(dá)2.5年的持續(xù)跟蹤中，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)觀察了患者聽力恢復(fù)、言語能力及治療安全性，并探索了影響OTOF基因治療效果的相關(guān)因素。

研究結(jié)果顯示，90%的受試者經(jīng)治療后實(shí)現(xiàn)聽力恢復(fù)，且聽力改善呈現(xiàn)漸進(jìn)、穩(wěn)定提升的趨勢(shì)：受試者聽覺腦干反應(yīng)（ABR）的平均閾值從治療前的>97 dB nHL逐步改善至治療后2.5年時(shí)的42 dB nHL，多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（ASSR）閾值從治療前的>96 dB nHL改善至2.5年時(shí)的44 dB nHL，行為測(cè)聽閾值從治療前的>96 dB HL改善至2.5年時(shí)的37 dB HL。在長期隨訪中，完成2.5年隨訪的有效受試者，全部恢復(fù)至日常交談聲識(shí)別水平，57%可識(shí)別圖書館輕音，43%能聽見耳語。

值得關(guān)注的是，該療法在成人先天性耳聾受試者中也展現(xiàn)出了明確療效。3名20歲以上的成人患者中，2人聽力明顯改善，其中32歲受試者在接受基因治療后，1年時(shí)ABR聽力閾值相比給藥前改善了27 dB nHL，安靜環(huán)境下單音節(jié)識(shí)別率從治療前2%提升至1年時(shí)的56%；20歲受試者在13周隨訪時(shí)，ABR閾值相比基線實(shí)現(xiàn)20 dB nHL的改善，證實(shí)了基因治療對(duì)成年耳聾受試者的價(jià)值。

研究團(tuán)隊(duì)通過深入分析，探索了影響OTOF基因治療效果的相關(guān)因素：年齡、基線畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）引出情況和OTOF突變類型等。研究發(fā)現(xiàn)，0.5-18歲未成年受試者的治療有效性以及聽力改善程度優(yōu)于18歲以上受試者，其中0.5-3歲低齡兒童的治療有效率達(dá)100%，3-8歲兒童達(dá)92%，8-18歲青少年達(dá)60%。基線DPOAE引出情況可預(yù)測(cè)治療效果。DPOAE是評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，基線時(shí)在更多頻率引出DPOAE的受試者，治療后聽力恢復(fù)效果更優(yōu)，有望作為預(yù)測(cè)OTOF耳聾基因治療效果的重要生物標(biāo)志物。攜帶雙等位基因非截短突變（NT/NT）的受試者，治療后行為測(cè)聽閾值優(yōu)于截短突變（NT/T、T/T）受試者，但不同突變類型的治療有效率無顯著差異（88%-94%），說明該療法對(duì)不同類型OTOF基因突變均適用。

隨著聽力的逐漸恢復(fù)，受試者的聽覺言語感知能力也呈持續(xù)提升趨勢(shì)。聽覺表現(xiàn)分級(jí)達(dá)6-7級(jí)（不借助唇讀能理解交談內(nèi)容、可獨(dú)立進(jìn)行電話交流）的受試者，2年隨訪時(shí)占比88%；聽覺表現(xiàn)分級(jí)達(dá)7級(jí)的受試者，2.5年隨訪時(shí)占比75%；言語清晰度分級(jí)達(dá)5級(jí)（言語可被所有人清晰理解）的受試者，2年和2.5年隨訪時(shí)占比分別為63%和75%。尤為值得一提的是，受試者在噪聲環(huán)境下的言語識(shí)別能力也進(jìn)一步提高。結(jié)合聽力恢復(fù)的縱向規(guī)律，該研究證實(shí)AAV-hOTOF基因治療能持續(xù)優(yōu)化患者在復(fù)雜聽覺環(huán)境中的言語識(shí)別能力，這一優(yōu)勢(shì)讓患者能更好地融入日常社交、學(xué)習(xí)和生活場(chǎng)景，真正實(shí)現(xiàn)“聽清對(duì)話、享有自然聽覺”的根治目標(biāo)。

在安全性方面，研究結(jié)果顯示AAV-hOTOF基因治療具有良好的長期安全性：42名受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

綜上，該研究發(fā)布了長達(dá)2.5年的多中心結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)了預(yù)判臨床療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，這不僅是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時(shí)間最長的臨床研究，更覆蓋了目前全球報(bào)道中最小至最大年齡的受試者（9個(gè)月到32歲），為先天性耳聾的治療打開了全新局面，也是我國團(tuán)隊(duì)通過創(chuàng)新研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化的典范。

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授、李華偉教授，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授，北京協(xié)和醫(yī)院馮國棟教授，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院汪芹教授，重慶市人民醫(yī)院袁偉教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙宇教授，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊園平教授，南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院石大志教授，為該論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫(yī)師、呂俊住院醫(yī)師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊(yùn)博士生，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院翟榮群主治醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)院張立芹主治醫(yī)師，為該論文的共同第一作者。

此次研究的成功，依托于復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來、李華偉教授團(tuán)隊(duì)多年來在耳聾基因治療領(lǐng)域的一系列核心技術(shù)突破。針對(duì)OTOF基因編碼序列大、無法通過單個(gè)AAV載體遞送的難題，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性通過雙AAV載體拆分遞送策略，成功實(shí)現(xiàn)耳蝸細(xì)胞內(nèi)人源基因序列的精準(zhǔn)重組與表達(dá)，在核酸和蛋白層面均實(shí)現(xiàn)聽力恢復(fù)；以基因編輯實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)修復(fù)；同時(shí)自主研發(fā)了精準(zhǔn)微創(chuàng)的耳部遞送路徑和專用給藥裝置，解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點(diǎn)，為基因治療的體內(nèi)遞送提供了關(guān)鍵技術(shù)保障。

招聘信息：舒易來教授團(tuán)隊(duì)招聘助理研究員、博士后和研究助理.docx

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10393-y

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