Nat Cell?Biol?|?無義介導的mRNA降解通路在多能干細胞中保護端粒

撰文|一只魚

端粒 是真核生物染色體末端的DNA重復序列 ， Shelterin 復合物與之結合，對維持端粒完整性 和基因組穩定性 至關重要 。 TRF2 是 Shelterin復合物 的組分， 在抑制非同源末端連接（NHEJ）介導的染色體融合中發揮核心作用 。 在體細胞中， TRF2 缺失會迅速引發端粒功能障礙、染色體末端的NHEJ激活以及基因組不穩定性。然而，小鼠胚胎干細胞（mES細胞）對TRF2 缺失 表現出獨特的耐受性。在這些細胞中，TRF2缺失不會引發強烈的DNA損傷反應，NHEJ不會被激活，細胞仍能存活并可無限傳代，這表明多能細胞與分化細胞之間的端粒保護機制存在根本差異 ，但背后的機制仍不清楚。

近日，來自 美國 NIH的 Eros Lazzerini Denchi 和 伊利諾伊大學的 Marta Markiewicz-Potoczny （ 一作兼共同通訊 ）研究團隊 在 Nature Cell Biology 上 發表題為 Nonsense-mediated mRNA decay safeguards telomeres in pluripotent stem cells 的 文章， 通過全基因組遺傳篩選發現當TRF2缺失時，無義介導的mRNA降解 （ NMD ）通路 對細胞存活至關重要。NMD通過降解由 Trf1 基因編碼的 一種 異常 的截短形式的m RNA來實現這一功能， TRF1蛋白 是 Shelterin組分 之一 。NMD 缺失 時，這種異常RNA會產生一種截短的、有害的TRF1 變體 ，干擾正常的端粒保護 機制 。

為 了 鑒定TRF2缺失時細胞存活所需的基因，研究人員進行了全基因組CRISPR-Cas9 合成致死 篩選，發現 NMD 通路多個組分（如SMG5、SMG6、SMG7及UPF1）在TRF2缺失時 對于 細胞存活 是必需的 。進一步實驗表明，單獨敲除NMD因子對ES細胞增殖無顯著影響，但若同時缺失TRF2與NMD因子，則細胞出現嚴重生長抑制、凋亡增加及細胞周期阻滯。 TRF2和NMD雙 缺失細胞中端粒處DNA損傷標志物（γH2AX、53BP1）顯著積累，并出現高頻的染色體融合。 并且 急性抑制NMD（通過dTAG降解UPF1或SMG1抑制劑）同樣 可以 誘導端粒融合。

接下來他們通過 轉錄組分析 發現 NMD缺陷細胞中積累了一種 Trf1 的可變剪接變體 ， Trf1 ΔE8 （缺失第8號外顯子）。該變體含有提前終止密碼子 ， 本應 通過 NMD 途徑被降解 。在NMD 缺失 時， Trf1 ΔE8 轉錄本穩定存在 ，翻譯產生的 TRF1 ΔE8 蛋白保留了N端酸性結構域和TRF二聚化結構域（TRFH），但缺失C端DNA結合MYB結構域。 TRF1也是Shelterin復合物的組分之一，T RF1 ΔE8 蛋白能夠與全長TRF1形成異源二聚體，將其從端粒上拖離，發揮顯性負效作用。染色質免疫沉淀實驗證實，NMD缺陷細胞中全長TRF1與端粒的結合顯著減少。在NMD缺陷細胞中誘導表達外源性全長TRF1，可顯著抑制TRF2缺失所引發的端粒融合；而單獨過表達TRF1 ΔE8 ，即使TRF2存在，也足以誘導端粒融合。此外，通過dTAG系統急性降解TRF1同樣導致端粒融合，表型與NMD/TRF2雙缺失高度一致。

總的來說，這項研究 揭示了一條此前未知的、在mES細胞中由NMD通路介導的端粒保護機制 ， 將RNA監視通路與端粒穩態調控直接聯系起來，拓展了 人 們對干細胞端粒保護機制的理解，也為研究端粒相關疾病及干細胞衰老提供了新的視角 。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-01912-0

制版人： 十一

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