基因療法成功治療耳聾！中國研究登上《自然》

90%的先天性耳聾患者重獲聽力，這項由中國醫生發表在《自然》的最新研究，正在重新定義先天性耳聾的治療邊界。

撰文丨凌駿

4月22日，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了一項里程碑式的臨床研究成果 。

在由 中國科學家領銜的一項基因治療臨床試驗 中 ，90%的先天性耳聾患者重獲聽力， 且在長達2.5年的隨訪中，患者 聽力水平呈現持續、穩定的提升趨勢 。

該 研究由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授領銜，是迄今全球耳聾基因治療領域規模最大、隨訪時間最長的臨床研究，也是該領域首次以完整臨床試驗報告的形式 ， 登上 頂刊 《自然》。

90% 的患者 聽力改善

相關統計數據顯示，全球約有2600萬先天性耳聾患者，在我國，每年約新增2萬至3萬聽障新生兒。其中， OTOF基因突變是先天性遺傳性耳聾的常見病因之一，在遺傳性耳聾中約占2%至8%。

OTOF基因負責編碼一種名為耳畸蛋白（otoferlin）的關鍵蛋白質，它在聲音信號 傳遞 的過程中扮演核心角色。 而 一旦OTOF基因發生突變，聲音信號 就無法“發送” 給大腦 ， 患者因此處于重度耳聾甚至全聾狀態——即使在耳邊制造巨大 噪聲 ，也不會產生任何聽覺反應。

由 舒易來教授 聯合開發的基因療法，能將 一份正常的OTOF基因 “遞送” 進內耳細胞，讓它重新生產 耳畸蛋白 ，恢復向大腦傳遞聲音信號的能力。

2024年1月，團隊在《柳葉刀》發表了首批6名患兒的單耳治療結果，其中5人聽力顯著改善。《柳葉刀》同期述評稱，這項研究 “ 為聽障兒童的治療提供了范式變革 ” 。同年6月，團隊 又 報告了5名患兒雙耳治療的初步數據，證實雙耳給藥可以進一步恢復聲源定位能力。

但此前研究 的局限性，首先在于 樣本量偏小 ， 只有 5至6人 ， 不確定能否 代表更廣泛的患者群體 。 其次是 療效的持久性 ， 即 注入內耳的基因 ，是否可以 長期穩定發揮作用。

此次發表于《自然》的研究，對這兩個問題 進行了 系統性回答。

該研究由 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭，聯合全國其他7家三甲醫院 ， 共納入42名年齡在9個月至32歲的患者 。 治療方式 則 延續此前方案 ， 團隊采用“雙載體”遞送 ， 將體積較大的 OTOF基因 序列， 拆分裝入兩個 載體中， 注射進患者內耳 ， 并在 細胞內重新組合為完整的功能基因。

據了解， 整個治療僅需一次注射，藥物總量大約相當于一滴水。

結果顯示， 接受治療的患者中，90%出現了聽力改善。治療前，這些患者的聽覺腦干反應閾值普遍超過9 7 分貝，屬于重度至全聾水平。治療后，平均閾值逐步降至 約42 分 貝——這大致相當于能夠聽清日常對話的水平。

此外，在 長期隨訪達2.5年的患者中，100%有效患者的聽力水平恢復到能聽清日常交談，57%可識別圖書館級別的輕微背景音，43%能聽見耳語。

成人患者同樣受益顯著

如果說 試驗 規模和 療效 持久性 ， 回答了 “ 療法是否可靠 ” ，那么此次研究中 ， 更 引人注目的發現， 或 在于 治療 年齡維度上的突破。

此前，耳聾基因治療的受試者幾乎全部是兒童。學界普遍認為，年齡越大，內耳毛細胞退化的風險越高，大腦聽覺皮層的可塑性也越低。尤其是對于超過6歲的患者，即便恢復了聽力，也可能無法形成語言能力。

而 在此次 研究 中，團隊將治療患者的 年齡范圍擴展到了32歲。結果發現，成年患者同樣能夠從治療中獲益 。

3名20歲以上的成人患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者在接受基因治療后，在1年隨訪時ABR聽力閾值相比給藥前改善了27 dB nHL；20歲患者在13周隨訪時，ABR閾值相比給藥前改善了20 dB nHL 。

這 一結果， 證實了基因治療對成年耳聾患者的 臨床價值—— 全球數以萬計的OTOF突變致聾成年患者，此前 都 被認為已經錯過了治療窗口期，而這項研究提示， 他們也能得到成功的治療。

雖然研究發現， 年齡較小的患者在言語感知能力 的 恢復方面更具優勢，這與大腦語言中樞發育的規律相一致。不過，對于大齡患者而言，恢復聽覺本身已具有獨立的臨床價值——能夠感知環境聲音、識別危險、回應他人。

更值得一提的是， 研究團隊還發現了一項具有實際臨床應用價值的指標：畸變產物耳聲發射（DPOAE）可以用來預測治療效果。

DPOAE反映的是外毛細胞的功能狀態——簡單來說，它能夠間接評估內耳的 “ 硬件 ” 是否仍然完好。

研究發現，治療前DPOAE檢測結果較好的患者，治療后的聽力恢復也更為顯著。這意味著，未來在篩選適合接受基因治療的患者時，DPOAE有望成為一個簡便、無創的預判工具。

遺傳性耳聾治療新時代

研究發布后，論文聯合 通訊作者、哈佛大學醫學院陳正一教授 在接受媒體采訪時 表示，看到患者從完全耳聾到能夠聽到聲音，這一結果 “ 非常了不起 ” ，是聽力損失領域有史以來第一種全新的治療選擇。

事實上，目前學界 已發現超過200個與聽力損失相關的基因 ， OTOF只是其中之一 。 之所以 它能 成為最先突破的靶點， 是因為 它的 致病機理 清晰 ， 同時 OTOF突變通常不會導致毛細胞死亡或內耳結構破壞，為基因治療保留了 “ 修復窗口 ”。

換言之，OTOF是基因治療在耳聾領域最先驗證成功的 “ 理想模型 ” 。而它的成功，也為其他致聾基因的治療提供了可復制的路徑。

目前，全球范圍內已有至少5個團隊在推進OTOF相關的基因治療臨床試驗。2025年10月，舒易來團隊牽頭、聯合全球46位多學科專家發布了首個遺傳性耳聾基因治療的國際專家共識，為推動該領域的標準化和規范化邁出了關鍵一步。

與此同時，針對發病率更高的GJB2基因（全球最常見致聾基因）以及TMC1等其他靶點的基因治療研究 ， 也在動物模型階段取得積極進展。

2024年8月 ， 舒易來團隊在《自然-生物醫學工程》 發文， 報告 了 利用堿基編輯技術在OTOF耳聾小鼠模型中恢復聽力的結果，療效維持長達1.5年，為下一代基因治療策略提供了新方向。

要知道， 過去數十年，先天性耳聾的臨床管理幾乎完全依賴人工耳蝸和助聽器——前者是 “ 電子替代 ” ，后者是 “ 聲音放大 ” ，兩者都沒有從根本上解決基因缺陷本身。而基因治療的邏輯是 “ 缺什么，補什么 ” ，直接向內耳細胞遞送正常工作的基因副本，使其重新產生功能蛋白，恢復自然聽覺通路。

舒易來 曾對 “醫學界” 表示 ，越多人做 研究 、越有競爭越好，這更有利于整個領域的發展。

“如果全世界只有一家做，那轉化肯定更難。希望更多醫院能有序參與到多中心研究中，也希望能得到政府、社會、制藥界的大力支持。基因治療屬于高科技范疇，研發周期長，解決的都是疑難、致死致殘疾病，需要大量人力物力投入。”舒易來 說。

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