破解新藥研發“卡脖子”難題，我國科學家揭示干預多種腦部疾病的新路徑

除了神經元，我們的大腦中還住著數量龐大的“星形膠質細胞”。它們像守護星一樣，支持著神經元的正常運作。但當大腦生病，比如患上阿爾茨海默病，這些“守護星”也會“黑化”，反而加速神經元的死亡。

那么，有沒有辦法“馴化”它們，讓它們重新成為大腦的修復者？其關鍵在于找到控制它們行為的“開關”——轉錄因子。它們就像細胞里的“總指揮”，決定著一系列基因的表達或沉默。中國科學家也有了新發現。

4月24日凌晨2點，《Science》（科學）期刊在線發表了一篇研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周海波研究團隊與上海市第六人民醫院鄭元義教授團隊、上海鯨奇生物胡新德研究團隊合作完成。研究開發了名為iGOF-Perturb-seq的體內功能獲得性擾動測序平臺，實現了蛋白質功能獲得性表型的高通量分析。通過將該平臺與細胞類型特異性啟動子相結合，系統性研究了約1000種轉錄因子對星形膠質細胞轉錄組的功能獲得性擾動。基于擾動細胞的表達譜，構建了星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜，識別出功能模塊并對先前未表征的轉錄因子進行功能注釋。

此外，該研究為深化對體內基因調控和疾病機制的理解提供了重要資源，并為多種腦部疾病的潛在治療靶點發現開辟了新途徑。

這一突破性成果，不僅成功在小鼠模型中驗證了對阿爾茨海默病的顯著干預效果，更為全球腦疾病創新藥物的研發開辟了新途徑——尋找精準、有效的治療靶點。

周海波對記者介紹，星形膠質細胞，在正常情況下，是神經元的“好幫手”，負責提供營養支持、參與突觸形成，并像“清道夫”一樣吞噬腦內產生的廢棄物。然而，這類細胞對外界刺激異常敏感。當大腦遭遇感染、損傷或患上中樞神經系統疾病時，它們就會發生“突變”，轉變為具有神經毒性的反應性星形膠質細胞。

此時，它們不僅停止了營養支持工作，反而會釋放毒素破壞神經系統。在阿爾茨海默病、帕金森病、漸凍癥、中風，甚至抑郁癥、精神分裂癥等多種神經和精神疾病的患者腦內，都大量存在這種“黑化”的毒性細胞，它們是驅動疾病惡化的重要推手。因此，如何精準調控這類細胞，成為了近年來疾病治療研究的關鍵領域。

既然找到了關鍵細胞，下一步就是找出控制它們的“開關”——基因。

通常情況下，科學家只能在小鼠體內挨個研究基因，但人類擁有高達2-3萬個蛋白編碼基因，這種“一對一”的傳統研究方式無異于大海撈針。雖然此前已有“高通量”的擾動測序技術，但大多局限于體外細胞培養體系，無法真實反映人體內的復雜生理和病理環境；而在體內進行的少量研究，也往往只能做到“讓基因功能缺失”，無法做到規?；摹白尰蚬δ塬@得（增強）”。

為了打破這一僵局，周海波團隊歷時三年，建立了一套全新的活體內高通量基因功能獲得性靶點篩選技術，他們將目光鎖定在直接調控基因表達的核心元件——約1000種“轉錄因子”上。

目前，該技術平臺已在阿爾茨海默?。ˋD）的干預上“初戰告捷”。研究團隊利用該資源庫預測并成功驗證了針對AD的干預靶點，效果十分顯著。與現有主要針對“Aβ斑塊沉積”的AD藥物不同，新發現的靶點聚焦于星形膠質細胞，兩者針對的是疾病的不同層面，未來有望作為互補方案聯合使用，以達到更強的治療效果。

周海波告訴第一財經，這項工作的意義遠超單項疾病的治療，不僅能提供通用技術基座，還能開源共享打破“靶點荒”。

因為這套高通量活體篩選技術不僅適用于星形膠質細胞和轉錄因子，還可擴展至其他細胞和其他功能元件，為基礎科研提供強大支撐。

至于對創新藥的意義，研發最大的痛點就是缺乏好靶點。他們團隊計劃將這個包含海量數據的靶點預測資源庫向全球公開。“這樣全世界的科學家和藥企都可以利用該數據庫，輕松挖掘針對帕金森病、漸凍癥甚至重度抑郁癥的潛在精準治療靶點，共同推動神經系統疾病創新療法的誕生?！彼f。