世界首張！我國科學家繪制出星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜

記者從中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心獲悉，由該中心周海波研究團隊聯合上海市第六人民醫院等單位，成功開發出一種名為iGOF-Perturb-seq的體內高通量功能獲得性擾動測序平臺，首次在活體小鼠大腦中，系統性繪制出星形膠質細胞近1000種轉錄因子的功能調控圖譜，并從中篩選出可用于治療阿爾茨海默病等腦部疾病的潛在靶點，為攻克多種神經疑難疾病提供了全新的技術支撐與理論基礎。相關成果4月24日在國際學術期刊《科學》發表。

星形膠質細胞是大腦中數量最多的細胞之一，如同大腦的“管家”，在維持大腦正常運轉、修復損傷、調控神經信號及炎癥反應中扮演重要角色。而轉錄因子則是控制細胞行為的“總開關”，決定著細胞內哪些基因開啟、哪些關閉，其功能異常與阿爾茨海默病、帕金森病、腦膠質瘤等多種腦部疾病密切相關。

長期以來，各國科學家對這些轉錄因子的研究，大多局限于體外培養的細胞，無法真實反映活體大腦內的復雜環境。更重要的是，傳統技術只能研究“關閉”某個基因的影響，缺乏在活體中大規模研究“打開”某個基因效應的有效方法。這一關鍵技術空白，嚴重阻礙了人類對腦疾病機制的認知和治療靶點的發現。

針對這一難題，我國研究團隊歷經數年攻關，成功研發出iGOF-Perturb-seq全新技術平臺。該技術如同給活體大腦裝上了一個“高通量基因功能放大鏡”，通過病毒載體將攜帶條形碼標簽的基因片段精準遞送到特定細胞類型中，在不同的細胞中一次性“打開”近千種不同的轉錄因子，并在單細胞水平精確觀測每一種“開關”被打開后，細胞發生的分子變化。

借助這一自主研發的強大平臺，研究團隊在小鼠大腦中，對星形膠質細胞內近1000種轉錄因子進行了功能篩查。通過分析海量單細胞數據，成功構建了世界上首張星形膠質細胞轉錄因子功能圖譜。該圖譜清晰地揭示了不同“總開關”如何協同工作，調控星形膠質細胞的生長、代謝、炎癥反應等活動。另外，團隊還為此前功能未知的“神秘開關”進行了功能注釋，明確了它們在調控細胞氧化應激、免疫炎癥等關鍵病理過程中的潛在作用。

研究團隊在此基礎上，進一步將這張功能圖譜與多種人類腦病數據進行比對，預測出與疾病相關的關鍵轉錄因子。為驗證臨床應用潛力，團隊在阿爾茨海默病小鼠模型中進行驗證。實驗結果顯示，在小鼠全腦星形膠質細胞中過表達Ferd3l基因，能顯著改善模型小鼠的阿爾茨海默病相關癥狀。這一發現為開發治療神經退行性疾病的全新策略提供了重要依據。該研究深化了我們對大腦細胞分子調控機制的理解，為理解體內基因調控網絡和疾病機制提供了寶貴資源。

（總臺央視記者 帥俊全 褚爾嘉）

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