Nature子刊：誘導(dǎo)衰老細(xì)胞鐵死亡，開發(fā)新型抗癌療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老細(xì)胞會推動個體的衰老進(jìn)程以及年齡相關(guān)病理變化，包括癌癥。因此，選擇性殺死衰老細(xì)胞的藥物——Senolytics（衰老細(xì)胞清除劑）具有廣泛的治療潛力。

2026 年 4 月 24 日，帝國理工學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發(fā)表了題為：Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability 的研究論文。

該研究從親電化合物庫中篩選發(fā)現(xiàn)了一組具有廣泛衰老細(xì)胞清除活性的氯乙酰胺類化合物（SCLA1-4），并確定了GPX4是其作用靶點。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞實際上處于鐵死亡啟動狀態(tài)，表現(xiàn)出高水平的氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi) Fe2+，但它們同時上調(diào)了 GPX4 表達(dá)水平以防止氧化脂質(zhì)積累，從而阻止了鐵死亡的發(fā)生。使用 SCLA1-4 或 GPX4 抑制劑能夠選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的鐵死亡，從而清除衰老細(xì)胞。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，將抗癌療法與 GPX4 抑制劑聯(lián)合使用可消除衰老腫瘤細(xì)胞。

總的來說，這項研究表明，衰老細(xì)胞依賴 GPX4 來防止鐵死亡，而 GPX4 抑制劑能夠殺死衰老細(xì)胞。這為衰老以及癌癥等衰老相關(guān)疾病的治療帶來了新的思路和治療靶點。

衰老細(xì)胞：既是“衛(wèi)士”，也是“禍根”

我們的細(xì)胞在遭受損傷或癌變風(fēng)險時，會啟動一種保護機制——細(xì)胞衰老（Cell Senescence），它們會永久退出細(xì)胞周期，停止分裂，以防止有害細(xì)胞擴散，限制纖維化和癌癥的發(fā)生，這原本是身體的自我保護。

然而，這些衰老細(xì)胞并不會乖乖死去。它們長期滯留在組織中，分泌大量炎性因子，破壞周圍環(huán)境，就像體內(nèi)的“僵尸細(xì)胞”，反而驅(qū)動著機體的衰老和多種疾病的發(fā)生。因此，選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物（Senolytics），有望延長壽命和健康壽命，被視為治療包括癌癥在內(nèi)的年齡相關(guān)疾病的明星策略。

大海撈針：鎖定新型衰老細(xì)胞清除劑

為了找到能精準(zhǔn)狙殺衰老細(xì)胞的新武器，研究團隊進(jìn)行了一次大規(guī)模的“大海撈針”式篩選。他們測試了一個包含 10480 種親電化合物（Electrophilic compound）的龐大化合物庫。

為什么是親電化合物？這類化合物能像“魔術(shù)貼”一樣，與蛋白質(zhì)上的特定氨基酸（例如半胱氨酸）形成穩(wěn)定的共價鍵，從而高效抑制靶點蛋白的功能，是近年來藥物研發(fā)的熱門方向。

研究團隊在多種誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞模型中進(jìn)行篩選，最終從親電化合物庫中找到了 38 個能夠選擇性殺死衰老細(xì)胞的候選化合物。其中，有 4 個結(jié)構(gòu)相似的氯乙酰胺類化合物（簡稱 SCLA1-4） 表現(xiàn)尤為突出，它們能高效、選擇性清除由化療藥、靶向藥誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種衰老細(xì)胞，包括肺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。

揭秘靶點：GPX4——衰老細(xì)胞的“生命線”

這些氯乙酰胺化合物是如何工作的？它們的靶點是什么？研究團隊通過基于活性的蛋白質(zhì)分析結(jié)合功能檢測，確定了谷胱甘肽過氧化物酶GPX4是這些化學(xué)物的作用靶點。

而GPX4是細(xì)胞抵抗鐵死亡的核心衛(wèi)士。鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡方式。該研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞其實處于一個非常危險的“走鋼絲”狀態(tài)：

• 高危環(huán)境：它們內(nèi)部活性氧（ROS）水平很高，亞鐵離子（Fe2?）大量積累，脂質(zhì)代謝也發(fā)生改變，這些都為鐵死亡的發(fā)生準(zhǔn)備了充足“燃料”。

• 緊急加固：為了不讓自己墜入鐵死亡的深淵，衰老細(xì)胞大幅上調(diào)了 GPX4 表達(dá)水平，GPX4 作為一種谷胱甘肽過氧化物酶，能夠及時清除脂質(zhì)過氧化物，防止細(xì)胞鐵死亡。

而 SCLA 化合物以及已知的 GPX4 抑制劑（例如 RSL3），正是通過結(jié)合并抑制 GPX4，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化失控，從而選擇性地引導(dǎo)衰老細(xì)胞走向鐵死亡。該研究還發(fā)現(xiàn)，使用鐵死亡抑制劑（例如 Ferrostatin-1）可以完全挽救 SCLA 化合物引起的衰老細(xì)胞死亡。

強強聯(lián)合：抗癌治療的新助攻

更令人振奮的是，這項研究發(fā)現(xiàn)了 GPX4 抑制劑的潛在治療價值——清除衰老的癌細(xì)胞。

在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，將 GPX4 抑制劑與常規(guī)抗癌療法（例如化療、靶向藥）聯(lián)用，能夠更有效地清除由治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的衰老的癌細(xì)胞，從而防止癌癥復(fù)發(fā)。這意味著，未來或許可以在化療或放療后，使用 GPX4 抑制劑作為輔助手段，更徹底地清除治療后的癌細(xì)胞，改善癌癥治療效果，防止癌癥復(fù)發(fā)。

總的來說，這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了一類全新的 Senolytic 化合物，更揭示了一個深刻的生物學(xué)原理：衰老細(xì)胞通過上調(diào) GPX4 來抵御其內(nèi)在的鐵死亡傾向，而這恰恰成了它們可以被精準(zhǔn)攻擊的“阿喀琉斯之踵”。

靶向 GPX4 誘導(dǎo)鐵死亡，為開發(fā)抗衰老、治療年齡相關(guān)疾病以及提高癌癥療效提供了全新的策略和方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z