【Org. Lett.】無金屬水相光催化！重慶文理學院宋桂廷/屈川華團隊實現γ-內酰胺與GABA綠色合成

導讀

近日，重慶文理學院藥學院宋桂廷副教授與屈川華教授團隊聯合西南交通大學李加洪副教授，在國際權威期刊《Organic Letters》上發表最新研究成果，發展了一種空氣氛圍下無金屬水相可見光催化的三組分反應策略，實現了γ-內酰胺與γ-氨基丁酸（GABA）衍生物兩類高價值生物活性分子的綠色高效合成。本研究以廉價易得的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯與1,1-二芳基乙烯為起始原料，僅用1 mol%有機光催化劑4CzIPN介導，以純水為唯一溶劑，在室溫敞口、無過渡金屬、無需惰性氣體保護的條件下，通過自由基-極性交叉過程一步構建兩個連續C-C鍵，成功合成34個結構多樣的目標分子（28個γ-內酰胺、6個GABA衍生物），克服了傳統方法有機溶劑污染、金屬殘留、條件苛刻的弊端。反應具有選擇性優異、官能團耐受性廣、可克級放大等突出優勢，可通過底物取代基精準調控產物類型，還能實現拉帕替尼等復雜藥物分子的后期修飾，產物可便捷衍生為δ-氨基醇等重要合成砌塊。所構建的γ-內酰胺是奈瑪特韋等臨床抗病毒藥物的核心骨架，GABA衍生物廣泛用于神經退行性疾病治療，機理研究揭示的CTAB膠束選擇性調控機制也為水相自由基反應的理性設計提供了理論支撐。本文將向您拆解這項反應的機理巧思與研發價值。

策略創新：膠束調控與自由基-極性交叉的協同策略

在藥物化學領域，γ-內酰胺（吡咯烷-2-酮）是公認的優勢骨架，既是中樞神經遞質GABA的構象限制模擬物，也是奈瑪特韋、咯利普蘭等臨床重磅藥物的核心結構單元，其綠色高效構建一直是合成化學與藥物研發的重點方向。

光催化自由基-極性交叉是目前合成γ-內酰胺最簡潔的路線之一，但始終存在兩個核心瓶頸：反應多局限于雙組分體系，難以快速拓展分子多樣性；且高度依賴有機溶劑和貴金屬催化劑，存在溶劑污染與金屬殘留問題，難以適配制藥工業的綠色化需求。

此前，作者團隊在可見光催化與水相膠束催化領域已有扎實積累，開發了一系列無金屬碳-碳鍵構建方法，但如何在純水介質中實現兩種不同烯烴的高選擇性自由基接力加成，一直是未解決的難題。

基于前期研究基礎，團隊取得了關鍵性突破：首次建立了空氣氛圍下無金屬水相可見光催化的三組分反應體系，通過自由基-極性交叉過程一步構建兩個連續C-C鍵，實現了γ-內酰胺與GABA衍生物的發散性合成（見圖1：空氣氛圍下無金屬水相可見光催化三組分反應策略），從根本上解決了傳統方法的綠色化痛點。

圖1 空氣氛圍下無金屬水相可見光催化三組分反應策略

這一策略最核心的巧思，在于膠束微環境對反應選擇性的精準調控：陽離子表面活性劑CTAB在水中自組裝形成膠束，通過靜電作用富集缺電子的丙烯酸苯酯，讓α-氨基自由基按預設順序先與丙烯酸酯加成、再與1,1-二芳基乙烯接力反應，破解了多組分自由基反應選擇性差的經典難題。

更值得關注的是，該反應還具備兩大突出的應用優勢：

?反應條件極致綠色：以純水為唯一溶劑，無需惰性氣體保護，室溫敞口即可進行，無過渡金屬殘留，大幅降低了合成成本與環境負擔；

?產物調控靈活可控：僅通過改變N-芳基甘氨酸的取代基，就能切換生成γ-內酰胺或GABA衍生物，產物還可進一步衍生為δ-氨基醇等重要藥物中間體。

這項工作的價值不止于合成方法本身，它是水相自由基多組分反應中罕見的膠束控制型發散合成案例，證明了：無需貴金屬、無需有機溶劑，僅通過微環境設計就能實現復雜雜環骨架的精準構建。這一突破不僅為γ-內酰胺類藥物的綠色工業化生產提供了新方案，也為水相自由基反應的理性設計開辟了新方向。

研究成果

基于課題組在水相可見光催化與膠束催化領域長期的研究積累與技術專長，我們以苯甘氨酸1a、丙烯酸苯酯2a、1,1-二苯乙烯3a為模型體系，系統優化三組分反應條件，目標是構建γ-內酰胺核心骨架（產物4-1結構經1H NMR、13C NMR及高分辨質譜確認）。最終，我們篩選出唯一最優的開放燒瓶反應條件（完全無金屬體系）：

?1 mol% 4CzIPN為有機光催化劑

?10 mol% CTAB為表面活性劑

?1.0 eq. K?HPO?為堿

?純水為唯一溶劑，室溫、空氣氛圍

?10 W藍光LED照射24 h

確定最優條件后，我們重點研究了該無金屬水相光催化反應的底物適用范圍（圖2-4），共合成34個結構多樣的目標產物（28個γ-內酰胺衍生物、6個GABA衍生物），具體分為以下幾部分：

一、N-芳基甘氨酸的底物適用性（圖2）

1. 芳環上帶有給電子取代基（如對乙氧基）的底物反應順利，可生成對應γ-內酰胺4-2，產率良好。

2. 芳環上帶有吸電子取代基（F、Cl、Br、CF?）的底物耐受性良好，對位、間位取代均能兼容（4-3–4-8）；即使是強吸電子的間位三氟甲基取代底物，也能高效轉化。

3. N-苯丙氨酸可順利參與反應，得到α-取代γ-內酰胺4-9，產率77%，非對映體比例為1.3:1。

4. 特殊選擇性發現：當N-芳基甘氨酸的芳環鄰位帶有取代基時，空間位阻會阻斷分子內環化，反應專一性生成GABA衍生物（4-10–4-13）。

圖2 N-芳基甘氨酸底物范圍

二、1,1-二芳基乙烯的底物適用性（圖3）

經過大量篩選，我們發現1,1-二芳基乙烯具有獨特的反應活性：在純水膠束體系中，多種取代的1,1-二芳基乙烯可與N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯順利發生三組分自由基接力反應。

反應可高效生成多種含不同芳環取代的γ-內酰胺，產率良好至優異，具體特點如下：

1. 對稱取代的1,1-二芳基乙烯兼容性優異，給電子基（OMe、t-Bu、Me）和吸電子基（F、Cl、Br、CF?）取代底物均能順利反應（4-14–4-16）。

2. 強吸電子取代的底物（如3,5-雙三氟甲基取代）也可參與反應，生成對應γ-內酰胺4-21。

3. 萘基、聯苯基等稠環及多環芳基底物具有反應活性，可生成對應稠環取代γ-內酰胺（4-27–4-28）。

4. 不對稱取代的1,1-二芳基乙烯同樣適用于該體系，反應不受芳環電子效應影響，區域選擇性良好（4-22–4-26）。

5. 該方法不適用于單芳基乙烯（如苯乙烯），推測是單取代烯烴生成的自由基穩定性不足。

三、丙烯酸苯酯的底物適用性（圖3）

我們進一步研究了不同取代的丙烯酸苯酯的適用范圍，發現離去基團的性質對反應影響顯著，具體如下：

1. 苯酚作為高效離去基團，幾乎不會摻入最終產物，保證了產物純度。

2. 由百里酚、芒柄花素、傘形花內酯、雌酮等復雜天然產物衍生的丙烯酸酯，均能專一性生成γ-內酰胺，實現天然產物的后期官能化。

3. 甲基丙烯酸苯酯可作為構建含季碳中心γ-內酰胺的砌塊，得到的鹵代產物（4-29–4-31）可進一步用于衍生反應。

4. 脂肪族丙烯酸酯（如丙烯酸叔丁酯）反應活性極低，僅能得到非環化產物，無法生成γ-內酰胺，證明苯酚是該反應必需的離去基團。

圖3 1,1-二芳基乙烯與丙烯酸苯酯底物范圍

四、克級示范與后續衍生

為了驗證該合成方法的實用性，我們首先開展了克級規模反應（圖4），結果十分理想：在標準條件下，反應放大至克級后產率無明顯下降。這一結果充分證明，我們的方法具備良好的可放大性和實際合成價值。

隨后，我們進一步展示了產物的合成多功能性，具體有三大應用方向：

1.作為合成砌塊，實現高效轉化

在四氫呋喃（THF）中，用氫化鋁鋰（LAH）在室溫下處理產物4-1，可將酰胺羰基還原為亞甲基，得到δ-氨基醇5，產率高達98%；用甲醇鈉在甲醇中室溫處理，則可定量水解得到γ-氨基丁酸（GABA）6——這充分體現了產物作為合成砌塊的實用價值，為后續復雜分子合成提供了便捷路徑。

2.復雜分子的后期修飾

該反應條件溫和，可直接用于復雜藥物分子的后期官能化：拉帕替尼衍生的N-芳基甘氨酸能順利參與反應，得到相應的γ-內酰胺衍生物4-32；鄰位取代的芳基甘氨酸還可與芒柄花素、雌酮衍生的丙烯酸酯發生一鍋級聯反應，生成天然產物融合的GABA衍生物（4-33、4-34）。

3.初步不對稱合成探索

我們嘗試使用手性惡唑烷酮輔基誘導不對稱合成，以19%的對映體過量（ee）得到了手性γ-內酰胺4-1，驗證了該平臺用于手性雜環合成的可行性。

圖4 克級示范與合成應用

五、反應機理解析（以苯甘氨酸1a為模型底物，圖5）

結合一系列控制實驗及光譜研究，作者提出了該三組分反應的催化循環，核心步驟簡潔明了，具體如下：

1. 自由基引發：藍光激發4CzIPN至激發態，氧化N-芳基甘氨酸1a使其脫羧，生成α-氨基烷基自由基；Stern-Volmer猝滅實驗證實，這是一個還原猝滅過程，且只有N-芳基甘氨酸能有效猝滅激發態光催化劑。

2. 第一次自由基加成：α-氨基烷基自由基優先與膠束中富集的丙烯酸苯酯2a加成，生成α-酯基自由基中間體。

3. 第二次自由基接力加成：α-酯基自由基與1,1-二苯乙烯3a發生加成，生成熱力學更穩定的芐基自由基。

4. 自由基-極性交叉：芐基自由基被還原態的4CzIPN還原為芐基碳負離子，經質子化得到線性酰胺中間體；氘代實驗證實，芐位氘代率為86%，水、底物酸和K?HPO?均為潛在的氫供體。

5. 分子內環化：酰胺中間體發生分子內親核取代反應，脫去苯酚，最終得到目標γ-內酰胺產物4-1。

特別值得注意的是，CTAB膠束在反應中起到了關鍵的選擇性調控作用：它不僅提高了疏水底物在水中的溶解度，還通過靜電作用富集缺電子的丙烯酸苯酯，使α-氨基自由基優先與丙烯酸苯酯加成，完美解決了多組分自由基反應選擇性差的難題；光開關實驗還證實，反應需要持續光照，不存在長自由基鏈過程。

圖5 機理控制實驗與催化循環

總結展望

綜上，作者開發了一種通用、無金屬的水相可見光催化三組分反應方法，以易獲取的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯和1,1-二芳基乙烯為原料，實現了兩類高價值生物活性分子的發散性合成。通過調控N-芳基甘氨酸的取代基，可在溫和條件下實現選擇性合成：由對位/間位取代甘氨酸制備γ-內酰胺，由鄰位取代甘氨酸制備GABA衍生物。該方法具有底物范圍廣、官能團耐受性好、可克級放大的優勢；產物的實用性也得到充分驗證——既能實現高效衍生化，也可用于復雜藥物分子的后期修飾。機理研究表明，CTAB膠束兼具增溶和選擇性調控的雙重作用，為水相自由基反應的理性設計提供了新思路。這項工作為γ-內酰胺類藥物的綠色合成提供了實用、模塊化的新策略，在藥物化學和綠色化學領域具有廣闊的應用前景。

文獻詳情

Multicomponent Reactions in Open-Air Metal-Free Aqueous Visible-Light Catalysis: Radical-Polar Crossover toward γ-Lactams and γ-Aminobutyric Acids

Gui-Ting Song,* Su-Ya Liu(劉蘇亞), Ying Cheng(程瑩), Shi-You Xue(薛世友), Shan-Shan Chen(陳珊珊), Wen-Bin Zong(宗文濱), Lin Zhu(朱琳), Nian Wang(王念), Li-Min Zhang(張禮民), Yuan Zhou(周媛), Xue-Ying Yang(楊雪英), Lan-Bin He(何蘭彬), Jia-Hong Li,* and Chuan-Hua Qu*, 2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01058.

作者簡介

劉蘇亞，重慶文理學院藥學院制藥工程2023級本科生，以第二作者在《Organic Letters》發表論文三篇，榮獲國家勵志獎學金、校特等獎學金及三好學生等榮譽。

程瑩，重慶文理學院藥學院制藥工程2023級本科生，曾獲“東富龍-國家工程杯”第十二屆全國大學生制藥工程設計競賽國家二等獎、重慶市第十四屆“挑戰杯”市級銀獎；在《Organic Letters》發表論文三篇。

薛世友，重慶文理學院藥學院制藥工程2023級本科生，在《Organic Letters》發表論文三篇。

陳珊珊，重慶文理學院藥學院藥學2023級本科生，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等國際學術期刊發表論文五篇。

宗文濱，重慶文理學院藥學院藥學2024級本科生，在《Organic Letters》發表論文二篇，榮獲迪康藥業獎學金、校特等獎學金及優秀共青團干部等榮譽。

朱琳，重慶文理學院藥學院藥學2023級本科生，2024年10月9日為實驗助理，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等國際學術期刊發表論文五篇。

王念，重慶文理學院藥學院藥學2023級本科生，在《Organic Letters》發表論文二篇。

張禮民，重慶文理學院藥學院藥學2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發表論文三篇，曾獲第八屆重慶市大學生物理創新大賽銅獎。

周媛，重慶文理學院藥學院藥學2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發表論文三篇。

楊雪英，重慶文理學院藥學院藥學2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發表論文三篇。

何蘭彬，重慶文理學院藥學院藥學2024級本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》發表論文三篇，且榮獲校特等獎學金及三好學生等榮譽。

宋桂廷，重慶文理學院藥學院副教授，碩士生導師。2013年本科畢業于重慶師范大學化學院；2018年博士畢業于中國科學院大學有機化學系；2018-2020在重慶文理學院進行博士后研究，2020年10月加入重慶文理學院。研究方向為多組分反應、雜環合成、可見光催化，在國際學術期刊發表30余篇科研論文，其中中科院一區11篇，獲得重慶市巴渝青年學者，國家自然科學青年基金等資助，長期擔任Org. Lett.、J. Org. Chem.審稿人。

屈川華，重慶文理學院藥學院教授，碩士生導師。2011年本科畢業于四川大學華西藥學院；2014年碩士畢業于四川大學華西藥學院藥物化學系；2017年博士畢業于南京大學化學化工學院有機化學系；2018-2021在武漢大學進行博士后研究，2018年11月加入重慶文理學院。研究興趣為自由基參與的綠色有機合成，在國際學術期刊發表論文20余篇，授權中國發明專利3項。

李加洪，西南交通大學生命科學與工程學院副教授，碩士生導師。2004-2008年本科畢業于南開大學化學學院材料化學專業，獲理學學士學位；2008-2013年碩博連讀畢業于中國科學院大學有機化學專業，獲理學博士學位；2013-2015年在比利時魯汶大學藥學院從事藥物化學博士后研究，2015年12月起入職西南交通大學生命科學與工程學院，為四川省高層次海外留學回國人才。研究方向為綠色藥物合成、藥物化學與可見光催化，已在J. Org. Chem.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.等國際學術期刊發表多篇科研論文。