逃逸人類抗體抑制的新冠突變株被篩選出來了

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　　在如今新冠疫苗大躍進(jìn)好消息頻傳的今天，這個(gè)科研新發(fā)現(xiàn)值得特別的重視。

　　因?yàn)橐呙鐚?duì)人類的保護(hù)很大程度上是依賴抗體，那么如果抗體中和病毒的能力失效，疫苗的功能也就存疑了。

　　世界疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）疫苗部門首席首席科學(xué)家Rino Rappuoli領(lǐng)導(dǎo)的科研組，幾天前在網(wǎng)上預(yù)發(fā)了他們的新成果，我來小結(jié)如下：

　　他們首先對(duì)新冠康復(fù)者捐獻(xiàn)的20份抗血清進(jìn)行篩選，找出一份對(duì)新冠原始株（無突變）抑制能力最強(qiáng)的；

　　然后在低濃度的這種抗體下培養(yǎng)病毒，他們發(fā)現(xiàn)病毒在傳6代之內(nèi)（38天）都未曾獲得對(duì)抗體的抵御能力；

　　然后到了第7代（45天），后代病毒中出現(xiàn)了一個(gè)在刺突蛋白S1亞基上（NTD）上苯丙胺酸殘基（F140）的缺失，抗體對(duì)該突變株的抑制能力下降2倍；

　　到了第12代（80天），該毒株又獲得了一個(gè)在刺突蛋白R(shí)BD區(qū)的E484K的突變，也就是一個(gè)帶強(qiáng)負(fù)電荷的谷氨酸殘基變成了帶正電荷的賴氨酸殘基，結(jié)果這個(gè)突變對(duì)抗體的抗性提高四倍，并且迅速完全地占領(lǐng)了后代株系；

　　到了第14代，在刺突蛋白S1的NTD，又出現(xiàn)了一小段11個(gè)氨基酸的意外插入，而且恰恰是一個(gè)糖基化位點(diǎn)，自此中和抗體完全喪失了對(duì)這個(gè)三突變的毒株的抑制能力，所以該毒株很快完全占領(lǐng)病毒的種群。

　　這個(gè)試驗(yàn)有一個(gè)意料之中，還有一個(gè)意想不到。

　　首先，在培養(yǎng)病毒過程中使用恢復(fù)病人的抗血清，是為了給病毒的進(jìn)化施加一種選擇壓力，“逼迫”他們更快地“摸索”出規(guī)避抗體抑制的機(jī)理。這個(gè)試驗(yàn)中的病毒，就用了12代的“薪火相傳”完成了使命。有意思的是，它們“找到”的突變都位于新冠用于識(shí)別人體細(xì)胞的刺突蛋白，這就說明了新冠病毒固然是一個(gè)成分復(fù)雜的整體，但是它所誘導(dǎo)出來的防病抗體，主要都是針對(duì)刺突蛋白。而目前人類所有比較高端的疫苗研究，比如RNA疫苗，DNA載體疫苗，純化病毒組分疫苗，除滅活疫苗之外，都是針對(duì)這個(gè)刺突蛋白的。

　　也就是說目前的疫苗研究大方向是走對(duì)了。

　　這個(gè)意料之外是病毒逃避抗體的能力之強(qiáng)。當(dāng)我們發(fā)文討論特朗普總統(tǒng)治愈新冠所用的單抗雞尾酒的時(shí)候（），特別指出為什么要給他上兩種抗體。因?yàn)橐环N單抗一般只針對(duì)刺突蛋白的一個(gè)抗原位點(diǎn)（epitope），所以被單一抗體治療的病人很容易獲得逃逸突變，而如果加一個(gè)針對(duì)其他位點(diǎn)的單抗的話，那么抗性毒株出現(xiàn)的機(jī)率下降一個(gè)數(shù)量級(jí)，于是特朗普被治愈了。

　　本次試驗(yàn)用于篩選抗性毒株的，是來自恢復(fù)病人體內(nèi)的多克隆抗體，也就是說它含有針對(duì)巨大的刺突蛋白不同位點(diǎn)的各種抗體。而在這種多管齊下的重壓之下，病毒依然在短時(shí)間內(nèi)找到了多種機(jī)制并用的逃逸方式，而且僅僅三個(gè)突變就徹底改變了這個(gè)長達(dá)一千多個(gè)氨基酸的巨大蛋白的抗原性。這也給未來的疫苗研發(fā)者以提示：是否應(yīng)當(dāng)拓寬思路，尋找刺突蛋白以外的，突變率比較低的靶子呢（）？

　　本文的通訊作者是葛蘭素史克（GSK）疫苗部的首席科學(xué)家Rino Rappuoli，他過去在瑞士諾華擔(dān)任相同的職位，但是5年前諾華把大部分疫苗產(chǎn)業(yè)賣給了葛蘭素史克，所以他也轉(zhuǎn)到了GSK。這個(gè)交易在當(dāng)時(shí)是被認(rèn)為是諾華不錯(cuò)的一個(gè)戰(zhàn)略行動(dòng)，只是諾華想不到短短幾年后世界疫苗界就因?yàn)樾鹿诘钠鯔C(jī)而大躍進(jìn)了，人算不如天算。

　　疫情以來，葛蘭素史克和另一家業(yè)內(nèi)大牛賽諾菲合作，也有自己的疫苗項(xiàng)目。他們做的是純化的病毒刺突蛋白疫苗，但是目前進(jìn)展不力，1-2期臨床結(jié)果顯示該疫苗在老年人體中誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生不足，目前正在優(yōu)化佐劑的配方，離上市大概還需一年的時(shí)間。

　　這篇重要的文章揭示了未來疫苗推廣應(yīng)用中面臨的嚴(yán)峻前景。這雖然是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究，但是卻模擬了新冠病毒在人類社會(huì)中的傳代和突變的真實(shí)情況。比如，文獻(xiàn)中曾報(bào)道過一個(gè)慢性新冠病人和病毒苦斗了小半年，病毒在同免疫系統(tǒng)的自然較量過程中發(fā)展出不少突變，其中就含有這次人工誘導(dǎo)出來的E484K突變。

　　到目前為止，已知自然發(fā)生在新冠刺突蛋白上的突變，已多達(dá)1100多個(gè)。在此文中人工篩選到的抗體逃逸型毒株含有三個(gè)突變，讓我們聯(lián)想到讓人為之色變的英國和南非型突變，也是在刺突蛋白上有三個(gè)突變（），讓他們的傳播力大增。暫時(shí)幸運(yùn)的是，目前尚無證據(jù)認(rèn)為英國突變株會(huì)讓感染者失去輝瑞或者M(jìn)oderna疫苗提供的保護(hù)力。而此文中的抗體逃逸型突變，也并沒有增強(qiáng)的繁殖力。

　　那么，這篇研究文章是否會(huì)降低人們接種新冠疫苗的意愿呢？正如有的讀者無奈笑談道：不管打什么疫苗，都是給未來的逃逸型突變株騰地方罷了。

　　不能單純這樣看。

　　在本次試驗(yàn)中，病毒在14次傳代后才獲得對(duì)付抗體的完全抗性；而在自然的傳播中，全球目前感染人數(shù)已達(dá)七千萬，加上未檢測(cè)出的，總數(shù)肯定超過一億，這就是一億個(gè)活病毒培養(yǎng)皿。病毒的傳代次數(shù)越多，它們繁殖的培養(yǎng)皿越多，它們找到危害型突變的幾率就越大。

　　而疫苗，不論是多么不完美的疫苗，都是目前掐斷病毒繁殖和傳代，也就是遏制突變積累的最有效利器。

　　圖片來自網(wǎng)絡(luò)

　　參考資料：

　　https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424451v1

　　https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/sanofi-and-gsk-announce-a-delay-in-their-adjuvanted-recombinant-protein-based-covid-19-vaccine-programme-to-improve-immune-response-in-the-elderly/

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