FDA專家組有條件推薦新冠疫苗加強針

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王婆賣瓜自賣自夸。一般來說，賣藥的總是說自己的藥好，而買藥的人往往可能還有懷疑。但是在昨天FDA針對輝瑞申請加強針的評審會上，情況卻剛剛好反過來了：藥廠對FDA說我們的新冠RNA疫苗的保護率開始慢慢下降，申請給大眾打加強針。但是以保護消費者的安全和福祉為第一優先的FDA專家委員會卻說，不，你們的疫苗針對重癥住院死亡的效果依然強勁，不主張給16歲以上的普通人群補種。

但是專家委員會贊成給65歲老年人，或者免疫缺陷的高危人群，或者是從事有高度新冠暴露危險職業者第三針的補種。

昨天長達8小時的評審會，基本可以總結成上面的這幾句話。

當前，在已批準的兩針接種計劃之外的第三針是很有爭議性的。首先是美國社會中有相當比例的人群對任何疫苗都不信任，遑論是第三針了，而且這樣一針一針boost可能會強化反疫苗陣營的立場。另一個方面就是藥廠本身的利益牽涉。正如我幾個月前發文所寫那樣。

但是疫苗保護率的遲緩下降也越來越被人注意，特別是如今，在超高傳播率的德爾塔變體肆虐的時候。下圖是FDA對最近一些針對美國病例情況的文章的總結。

在這個圖里，每一條曲線都代表了一篇獨立研究論文計算出來的保護率，我們看到這個大趨勢是一致的：隨著七月中旬以來德爾塔地盤的擴大（橫軸的右側），疫苗的防感染率紛紛下跌。隨之而來的就是住院率甚至死亡率的上升。

昨天的FDA評審專家委員會就是在這個背景下召開的，但是這次這個會的背景更加復雜，主要來自于行政當局和FDA專業人士觀點的分歧。一個月前，拜登政府宣布了全體成人準備接受第三針的計劃，而且這個聲明得到了FDA代理局長和CDC主任的支持。但是很快，FDA主管疫苗審批的兩位專業領導都辭職了，據說主要是不滿于來自于政治的對加強針的力推，而且他們和學術界的同行在《柳葉刀》合發了一篇視點文章，質疑加強針的必要性。今天，支持加強針的FDA行政領導和反對的專業領導都共同出席和主持這個會議，這個氣氛是有一點點不尋常啊。

今天舉行的是VRBPAC，疫苗和相關生物制品專家委員會（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee），這個委員會是FDA召集的，主要是從產品對人類的安全性和有效性的方面考慮。這個委員會同意之后，CDC還有另外一個叫做ACIP的，全稱叫“免疫接種專家委員會”，Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)，他們的側重點是從流行病學和公共衛生角度考慮，被批準的產品應該適用于什么樣特定的群體。

FDA負責疫苗批準的行政領導叫Peter Marks，他開門見山，用嚴峻的形式給對加強針抱懷疑態度的專家組定下了基調：目前美國每日新冠病亡數為2000，這是整個9/11恐襲死亡數的2/3，任何對風險和回報的算計都不能脫離這個大背景。也正是這個嚴酷的現實，讓很多在正常情況下本來應該的反復斟酌和謹慎從事，成為了一種奢侈和不切實際。

一個例子是，從免疫加強的理論和英國的實踐證據看，兩針接種之間的間隔如果比較長些，更有利于免疫記憶的形成。遺憾的是，輝瑞和Moderna去年年中開始設計三期臨床的時候，他們的首要目的是：在盡可能短的期間內讓接種者達到免疫峰值。所以兩針的間隔分別是3星期和4星期，太短了。那么這是否是我們現在不得不考慮補種的因素之一呢？不知道。也許永遠沒有答案。

此外，本次評審會主要聚焦于疫苗有效性和安全性這樣的醫學問題，而全球窮國疫苗短缺的經濟學問題和人道主義關懷則不在考慮之中，如有提及，那么主持有權打斷討論回到正題。提這個問題，是因為當前在全球窮國疫苗覆蓋率尚極低的情況下，世衛組織對富國就開始大張旗鼓準備第三針感到不滿。FDA官方這個提議有效地限制了反對者的一個重要的論據。

本次評審會的數據有四個來源，輝瑞針對加強針的臨床試驗，FDA/CDC對美國疫苗保護率的抽樣調查，以及來自英國和以色列的全民大數據分析。

先說輝瑞自己的試驗結果，開門見山：疫苗保護率在下降，這個結果和FDA的流行學調查一致。下圖中的黑虛線是疫苗針對德爾塔變體感染的保護率，它在隨時間的流逝而下降，接種四個月之后，保護率從原來的90%以上跌到50%左右了。

輝瑞的數據表明加強針能提高抗體的水平十幾倍（紅色箭頭表示）。

很多專家的一個疑問是，抗體的下降并不一定代表保護率的下降，因為免疫保護的另一層重要的防線叫做免疫記憶性細胞。也就是說，即便在血液里循環的保護性抗體消失之后，病原的入侵依然能夠激活這一類記憶性細胞，結果就是記憶性的B細胞被激活恢復抗體的生產，而記憶性的T細胞則推動免疫細胞對病毒及其感染細胞的直接吞噬或者裂解。

但麻煩的是，免疫記憶的動員比現成抗體的保護行動要慢，而德爾塔的傳播快，很可能在免疫記憶尚未充分發動抵抗的時候就開始從上呼吸道入侵肺臟了，這也解釋了即使是完全接種的人，一旦被德爾塔突破，很多人都有一些癥狀，有的還不輕。但是在保護重癥方面，輝瑞疫苗的表現還是很不錯的。下圖是CDC動員美國14個州200多家急診醫院收集的新冠重癥數據，表明輝瑞對新冠住院率的防止還是相當的堅挺，雖然略微下行但基本還是一條直線。

輝瑞的數據的致命弱點是，由于時日尚短，他們只有加強針對中和抗體的成功誘導的數據，卻沒有加強針防重癥防感染的結果。而且輝瑞的高管在本次會議上的表現不佳，也許是緊張了，幻燈片沒有講完就由于超時而被專家組主持人打斷了。然后專家委員會的目光轉向了全球疫苗標兵以色列。

以色列全國性大數據樸實無華直指主題。在他們看來疫苗保護性下降的主要證據就是：盡管有在世界名列前茅的接種覆蓋率，以色列在體驗了六月份病例幾乎清零的短暫幸福之后，又眼睜睜地看著8-9月份的感染進入爆發狀態。

那么加強針的效果如何？下圖表明，在加強針于8月初開打以后，重癥病例的增加還有兩個星期的遲延，但是隨后就斷崖式下降（綠線）。

據說，CDC和FDA的行政領導就是看了這樣的數據而贊成在美國也推進加強針。

在數據演示過程中，穿插了給民間人士發聲的機會。這本來是FDA評審過程中的一個創舉，但是在現代的信息爆炸和立場極化的背景下，意義也不大了。因為這些人里大部分是各種利益集團的代表，或者是動機不一的各色民科人士，觀點也是南轅北轍。有不分青紅皂白一律反對疫苗的，還有強烈呼吁FDA立即批準第三針的，這些主觀色彩很強的觀點很難給專家組提供什么有用的參考。

給人印象深刻的是一位叫Paul Alexander的出場，他原來是川普抗疫團隊的成員，據說出了不少餿主意，其中還包括試圖用政治影響左右CDC論文的觀點。他今天的一個驚世駭俗的提法是：要重視Nicki Minaj!

Nicki Minaj是誰？她是旅居美國的一位特立尼達多巴哥的女饒舌歌手，很有名。她最近發的一個推特被傳瘋了，說的是她在老家有個表兄，表兄的一個朋友接種新冠疫苗后不舉了，睪丸水腫，未婚妻和他退了婚。

本來這個道聽途說推遭到了廣泛的嘲笑，但是Paul Alexander認為這個“個例”佐證了他一貫的擔憂：新冠疫苗潛在的睪丸毒性。

疫苗的睪丸毒性和造成不孕都沒有實證，而真正讓專家感到擔憂的是疫苗誘發的心肌炎和心包炎的副作用，其主要的威脅人群是年輕男性，再加上這個組別感染新冠后發展為重癥的幾率本來就很低，那么這個副作用的因素就很可能改變了風險和收益的平衡。

針對這個副作用，目前輝瑞試驗樣本太小，沒辦法給出結論。而以色列的大數據里，一百二十萬人中僅有一例心肌炎的報道。話雖如此，但是專家組主席指出，目前以色列接受加強針的人士主要為老人，這可能也解釋了心肌炎比例低的現象。所以專家組對這個問題依然非常小心。

最后英國的數據仿佛是給對加強針發熱的頭腦吹過一席清涼的風。他們指出，對真實世界數據的分析會受限于很多深藏不露的誤導性因素。一個明顯的例子就是，很多國家疫苗的推廣是以老弱病殘和醫護等高暴露危險職業的人士為優先的，他們接種的早，接種比例高，免疫性衰減的也早，同時這些敏感人士被突破中招的可能性也更大。在目前的計算中，疫苗的保護率是（1 - 疫苗組感染率/對照組感染率），這樣的比較對疫苗的功效是不公平的，因為在臨床試驗中，疫苗組和對照組的敏感人士的比例在隨機分組的原則下是相同的。

所以疫苗實際功效的衰退，其實可能比計算出來的要慢。

這個英國研究動用了很多讓人眼花撩亂的統計學模型，試圖修正數據中存在的誤導和偏差。同時他們還采用了很聰明的數據處理方法，比如把一個人在接種后的不同時段分開，如果一個人在早期時段沒有被突破感染的話，這個人可以在后續時段中繼續使用，增加信息的利用度。可惜的是，他們的結論僅僅是對真實世界的大數據的解讀要小心，卻沒有什么指導性的意見。

最后，FDA專家組采取了折衷的辦法，他們以16比2的懸殊選票拒絕了針對所有成人的廣泛的加強針。考慮到美國的總接種率已經在西方七工業國中墊底，加強針恐怕依然無法有效控制疫情，所以第一優先依然是盡早說服未接種者。

但是專家組也不能對以色列的經驗完全置之不理，他們全票贊成了給65以上的老人，和高風險人群進行加強針的補種。

在整個的評審過程中，一個最苦澀的印象就是FDA專家組不得不倚重以色列和英國的全民健保數據庫，盡管以色列的人口才是美國的1/30， 英國的人口是美國的1/5。FDA自己的感染數據來自數個獨立發表的局部性研究論文，而重癥住院數據來自被CDC招募的幾百家醫院，這只是全國醫院總數的零頭。

美國沒有全國數據，是因為美國的健保系統是分散的，而非全民醫保性質下全國一盤棋式的醫學信息管理。

（圖片來自網絡）

參考資料：

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-september-17-2021-meeting-announcement#event-information

https://www.statnews.com/2021/09/17/tracking-the-fda-advisory-panel-meeting-on-covid-19-booster-shots/

END

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