將豬的心臟移植給人類？幾百年前就有人嘗試了……

據報道，當地時間1月7日周五，一位名為David Bennett的57歲患者在美國馬里蘭州巴爾的摩進行了長達9個小時的手術，成功移植了一顆基因編輯豬心臟，該手術由馬里蘭大學醫學中心心臟移植項目主任Bartley Griffith博士主刀。

什么？豬竟然可以用于器官移植？

豬：我也沒想到我還有這種作用

（圖源：unsplash | Christopher Carson）

這則新聞肯定帶給你很多疑惑：為什么不能用人的一定要用豬的呢？身體里要是有一個豬的心臟什么的，聽著也太迷幻了吧？豬的心臟用起來不會有問題嗎？

其實這樣的物種間器官移植迷幻操作，早在幾百年前就已經開始上演了。

器官移植之難

為什么會想到要去用其他動物的器官來做器官移植呢？

人和人的器官移植最大的問題就是會出現免疫系統的移植排斥：身體在接受器官時，因為這個器官不是自己的，就會當是危險的敵人，觸發免疫反應來攻擊，而虛弱的病人往往又承受不住這樣的攻擊，會有很高的死亡危險。

移植排斥解析圖（翻譯自：AAAS | Carla Shaffer）

人與人已經這么危險了，這要是把動物的器官移植給人，也叫做異種器官移植（Xenotransplantation），這個免疫排斥會更加嚴重。

但是人與人之間的移植存在一個最嚴峻的問題：器官不夠用。

以我國為例，2018年的器官捐獻數量達到了6302例，這也已經是世界第二高的水平，但是實施器官移植手術卻達到20000例。

除此之外，等待著器官移植的家庭更是數不勝數，比如香港衛生署的呼吁器官捐獻中就提到，“每天有超過兩千名病者”在等待捐贈的器官。

在還沒有完善的法律規范前（2014年以前），我國器官移植的數量就已經達到非常高的水平，需求量非常高

（紫色指腎臟移植，藍色指肝移植，圖源：Lancet | Huang J, et al.）

因此近幾年科學家把目光又轉向了異種移植：用動物的數量上的問題就可以解決了。

等等，為什么是“又”？

異種移植早期實踐者

其實異種器官移植的歷史之悠久，不亞于人與人間的器官移植。

最早的記錄是1682年，一位俄國貴族在戰斗中受傷，頭骨少了一塊，外科醫生喬布·簡斯祖·范·米克倫(Job Janszoon van Meekeren)就給他安了塊狗的骨頭。

當時的基督教會知道之后可嚇壞了：“這個人腦袋有一部分是狗！那他絕對不可能是基督教徒！”但這位虔誠的貴族想要重新取出來的時候，發現傷口已經愈合了，甚至效果還不錯。

而在夢幻的17世紀，還有更多神奇的操作。

法國醫生讓-巴蒂斯特·德尼（Jean-Baptiste Denys），就嘗試用動物的血液輸送給失血的病人——有的人少量輸送效果還行，失血的癥狀康復；而一位男爵先生接受了兩次輸血，就不幸為醫學獻身了。而后因為多次的意外事故，輸血這種方法也因為被禁止沉寂了兩百多年（這也是最早的有詳細記載的輸血案例）。

用小羊羔來進行輸血（圖源：Bibliothèque Interuniversitaire de Médecine, Paris）

而到了19世紀，異種器官移植的種類就更多了——綿羊的尿道、兔子的眼睛、青蛙的皮膚……雖然有的人說他們的移植成功了，但皮膚這些結構其實遠比他們想的要復雜，比如皮膚下就具有多層細胞，并且密布著各種血管神經，直接的貼合是不能移植的。

所以可以肯定，這些移植都沒有成功。

到了20世紀初，伴隨著卡雷爾（Alexis Carrel）發明了血管縫合術，器官移植得以實現，腎臟的異種器官移植也開始了。

亞歷克西斯·卡雷爾，這位諾貝爾獲獎者因為血管縫合術被稱為“器官移植之父”，但他的移植實驗因為免疫排斥失敗了（圖源：Wikipedia）

1905年普林斯頓醫生（Princeteau）嘗試將一塊兔子腎臟加入到一位腎衰竭的孩子體中，后來他寫下了自己移植的結果：

……移植后的結果非常棒！……（患病孩子）尿量增加，嘔吐也停止了……16天后孩子死于肺充血……

之后還有人嘗試使用豬、羊的腎臟進行了移植，但是移植后患者均出現血管血栓，幾天之后患者就去世了。

為什么這些嘗試都失敗了呢？

怎么就這么難

我們前面提到人與人之間的器官移植存在免疫移植排斥的問題。而異種器官移植存在的問題就更多了，而且不可控性也更明顯。目前比較清楚的危險主要是三個方面。

三個主要導致異種器官移植失敗的障礙（圖源：Advanced Drug Delivery Reviews | Niu D, et al.）

一是免疫屏障，類似人與人之間會有移植排斥，不同物種間的排斥往往會更加劇烈，因為免疫細胞和抗體一般是識別細胞上的抗原受體來發揮作用（如上圖所示的受體和MHC I/II），而不同物種間的差距一般是要大于人與人之間的差距，如果進化上的距離更遠的話，可能就更加危險了。

另一種危害則是因為凝血功能的失調。同樣因為異物的侵入，身體會開始出現發炎的癥狀，血小板紅細胞就會開始聚集，形成血栓就很容易導致病人死亡，這也是前面幾次腎臟移植失敗的原因。

還有一個不怎么明顯的威脅，就是內源性病毒。其實每個人自己的DNA里都帶有病毒的DNA——在很久很久以前它們就陰差陽錯地塞進了我們的DNA并一代代遺傳下來了。但是絕大部分已經因為突變失去病毒功能，甚至成為了人體基因的一部分。

而其他動物同樣存在這種內源性病毒，但是是否會存在危險則是個未知數。比如禽流感、艾滋病毒，最開始都是從動物傳過來的，包括現在橫行的新冠病毒也是（它們并不一定是內源性病毒）。要是移植搞出了個新的病毒傳播，就太得不償失了。

內源性病毒一旦侵入，可能就會在人體DNA里留存下來（翻譯自：Wikipedia | Adrian.maglaqui）

除此之外還可能存在很多問題：比如不同動物壽命也不一樣，比如豬只能活15年，那移植后是不是會加速老化？動物的體溫也不一樣，那不同的溫度對移植器官的各種酶反應是不是也有影響？

這更是未知的了。

黑猩猩可以嗎

但科學家就是那種發現問題，提出假設，解決問題的一群人。既然有這么多障礙，總要想辦法克服。

科學家先是把目光投向了和人親緣關系最近的黑猩猩。

我們總說人是從猴子變過來的，但其實說法并不確切，應該是我們和猴子在2500萬年前有共同的祖先。

而黑猩猩和我們的共同祖先是最近的，大約是600萬年。而黑猩猩的器官大小、功能和人都是相似，這也是黑猩猩會被選擇的原因。

黑猩猩：合著和你像我就要被迫捐獻器官？

（圖源：Wikipedia | Aaron Logan）

最早在1964年，先后有六位尿毒癥或者腎衰竭嚴重的患者進行了黑猩猩的腎臟移植手術。其中五人都因免疫排斥反應，或者因為免疫抑制劑使用過多導致并發癥，在移植后4-8周內死亡；而情況相對較好的在移植后還能回學校繼續自己的教師工作，但也在九個月后死亡，尸檢結果則顯示她的腎臟功能正常。

左圖為主持手術的基思·瑞姆特斯瑪（Keith Reemtsma），右圖為情況較好的移植患者尸檢腎臟結果（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

而之后科學家也進行了幾次黑猩猩或者狒狒的腎臟移植實驗，但是結果都并不理想，患者存活的時間只是延長了幾周。

除了腎臟，還有很多醫生嘗試了使用黑猩猩或者狒狒的心臟進行器官移植，但是由于病人本來就十分虛弱，而且黑猩猩或者狒狒的心臟供血能力也不足，再加上即使移植成功還會出現巨大的免疫排斥反應，這些手術結束后病人往往也堅持不了幾天。

詹姆斯·哈迪（James Hardy，左圖）是第一位嘗試黑猩猩心臟移植的人，但是移植后幾小時后患者就逝世了（右圖為移植后的心臟），同時他給患者的知情同意書沒有告知會使用動物心臟，也引起很大的倫理爭議（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

這些嘗試雖然沒有獲得成功，但是有些實驗卻反而促進了器官捐獻的發展。

比如在1983年，倫納德·貝利（Leonard Bailey）接到了一例先天性心臟病的嬰兒患者，但是當時幾乎沒有嬰兒的器官捐獻，所以倫納德用了狒狒的心臟。手術最后成功了，但是因為免疫排斥反應，嬰兒在20天后死亡。

但是這卻促進了公眾對嬰幼兒器官捐獻匱乏的關注，嬰幼兒的器官捐獻情況得到了廣泛改善。

倫納德·貝利與他成功進行了人與人間心臟移植嬰幼兒的合影（圖源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）

而隨著黑猩猩成為瀕危物種（當然主要原因不是因為器官移植），以及黑猩猩和人的相似導致的巨大倫理問題，黑猩猩也不再允許被用于這類手術與研究。

畢竟要是按照人類器官這個需求量，不用幾年黑猩猩就可以滅絕了。

豬也許可以改變一切

一扇門關上了，科學家又打開了一扇窗，而且好像還是先進的落地窗。

他們把目光投向了豬。

豬的器官大小和人也很相似，傳染病的風險也比較低，豬的數量相比與黑猩猩、狒狒那更是十分充足，不用擔心數量問題。

豬的移植從各個方面來說都挺合適的，這似乎也印證了那句老話：豬，渾身都是寶

（圖源：The lancet | Ekser B, et al.）

但是豬相比于黑猩猩，和人類共同祖先的時間更加久遠，大約在8000萬年，那可能產生的免疫排斥就更嚴重，移植成功后存活的時間就更短了。

在科學家焦頭爛額之時，基因編輯技術誕生了。

通過已知的豬和人的免疫系統關鍵的基因位點，利用基因編輯產生新的豬個體，免疫排斥、凝血失控、內源性病毒等等問題，我們都可以通過基因編輯來解決。

基因編輯既是力器，也是利器

（圖源：Wikipedia | Ciencias Espa?olas KoS）

但是說起來容易，實現起來卻不簡單：與免疫、凝血相關的基因眾多，人們知道的數目也有限，而實際還需要臨床檢驗才能確定效果。

這注定又是一場持久戰，而且已經打了幾十年了。

科學家們在不斷嘗試將基因編輯后的豬的器官移植到狒狒上，來檢測它移植到靈長類動物的效果，再進一步進入臨床試驗。

最開始是敲除了α1,3-半乳糖苷轉移酶基因（第一時期，GTKO豬），減輕了T細胞對豬細胞的反應；再進一步控制補體的反應（第二時期，CRP豬）；再到控制凝血調節蛋白基因的表達（第三時期），豬器官在狒狒中的存活時間也越來越長。（如下圖）

不同時期的轉基因豬心臟移植到狒狒上后的存活時間（圖源：Xenotransplantation. Springer | Cooper D K C）

到如今，基因編輯后的豬器官已經能在狒狒體內，穩定至少半年以上的存活了。

同時科學家也在努力控制其他的異種器官移植可能存在的問題，就比如國內的楊璐菡研究團隊，就是利用基因編輯豬克服了內源性病毒對人可能造成的風險，而近幾年新聞里提到的“豬3.0”，則是在控制內源性病毒之后的改進版。

楊璐菡團隊進行基因編輯改造的“豬3.0”

（圖源：Nat Biomed Eng | Yue, Y , et al.）

新聞報道的這例豬心臟移植手術，也是對豬的基因進行了多處基因編輯改造：據報道，手術中的用到的豬心臟，已經修改了10個基因，其中有四個基因被敲除，包括產生免疫排斥的抗體和控制器官生長的基因。

報道中的這位患者在手術后三天中狀態尚處良好，基于現有的動物實驗結果來看，他大概率也是可以穩定生存半年以上，但是這背后存在的倫理問題，卻不由得引人深思。

雖然豬相比于黑猩猩存在的倫理問題更輕，也不是什么保護動物，但是隨著技術的發展，我們的未來就會很奇妙：也許有的人身體一部分是人造的，有的人身體一部分還是來自豬的。

喬治·奧威爾在《動物農場》的結尾的一句話，雖然只是諷刺隱喻，卻在不知不覺中一語中的：

The creatures outside looked from pig to man, and from man to pig, and from pig to man again: but already it was impossible to say which was which.

外面的這些生靈從豬看到人，又從人看到豬，再從豬看到人：但是已經不可能分清誰是誰，哪個是哪個了。

不過我們可能可以先考慮一個問題：移植豬心臟的人，再吃豬肉的時候會有什么感覺？

你覺得呢？

參考資料

• Cooper D K C. A Brief History of Clinical Cross-Species Organ Xenotransplantation[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 3-26.

• Reemtsma K. Xenotransplantation: a historical perspective[J]. ILAR journal, 1995, 37(1): 9-12.

• Niu D, Ma X, Yuan T, et al. Porcine genome engineering for xenotransplantation[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020.

• Reemtsma K, McCracken B H, Schlegel J U, et al. Renal heterotransplantation in man[J]. Annals of surgery, 1964, 160(3): 384.

• Ekser B, Li P, Cooper D K C. Xenotransplantation: past, present, and future[J]. Current opinion in organ transplantation, 2017, 22(6): 513.

• Cooper D K C. Cardiac Xenotransplantation in Nonhuman Primates[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 107-117.

• Yue, Y., Xu, W., Kan, Y. et al. Extensive germline genome engineering in pigs. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-00613-9