防感染還是防重癥？

防感染還是防重癥？
對于短潛伏期的病毒，預防感染的難度通常較大。這個問題我去年9月份時專門寫過一個文章，復制過來，順便說下今冬的加強針。另外我非常推薦大家去看Nature reviews immunity發過的一篇綜述「A guide to vaccinology: from basic principles to new developments（疫苗學指南：從基本原理到新發展）」，我個人認為是免疫學比較通俗的一篇綜述。
一
要回答「防感染還是防重癥」這個問題，我們先要了解免疫學的一些基礎知識。
我們人體的免疫系統分為兩大部分——先天性免疫和適應性免疫。
前者也叫非特異性免疫（或者固有免疫），是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防御，是我們與生俱來的，不針對特定的病原體，比如皮膚、呼吸道黏膜和一部分白細胞（比如巨噬細胞、中性粒細胞）等；
后者也叫特異性免疫（或者獲得性免疫），是我們針對特定某種病原體產生的免疫，具體來說就是由病原體的自然感染或者接種疫苗帶來的免疫力。
先天性免疫我們就不展開了，我們這里只講適應性免疫。自然感染或疫苗接種后都會產生抗體，但抗體遠非這個過程中唯一的產物。
實際上，適應性免疫也由兩部分組成（圖1），分別是B細胞介導的體液免疫（humoral immunity）和T細胞介導的細胞免疫（cellular immunity）。除卡介苗外，所有我們常規使用的疫苗都主要通過抗體來提供保護。

體液免疫應答主要是產生抗體，而細胞免疫應答主要是T細胞反應，后者又分為：
-細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CD8+ T細胞）：也叫殺傷性T細胞，可以摧毀已經被病毒感染的人體細胞；
-輔助性 T 細胞（helper T cell，CD4+ T細胞）：主要誘導、活化其他的淋巴系統，比如分泌抗體的效應B細胞（也叫漿細胞）和記憶B細胞等。而其中的記憶B細胞（劃重點）可以長期存活，即便血清中抗體很低，當病原體再次入侵時，它也能重新激活并產生抗體。
抗體（準確來說是中和抗體）可以識別并阻止體液中的病毒侵入細胞，而當有一些漏網之魚逃過了抗體入侵細胞后，殺傷性T細胞會負責攻擊并清除被感染的細胞。
抗體的本質是一種蛋白質，它在血清中的水平會隨著時間推移而逐漸下降。而在未來抗體水平降得比較低、再次遇到病毒入侵時，T細胞和記憶B細胞將發揮著長期保護的作用。

二
那么我們回到新冠病毒上。在自然感染或者接種抗體之后，我們體內都會產生高水平的抗體以應對將來的病毒入侵。
然而，抗體水平會隨著時間推移而不斷下降，將來當我們在暴露于病毒時，有些人可能不會被感染，有些人可能會，這一方面是體內的抗體水平決定的，而另外一方面則跟記憶B細胞帶來的長期免疫力有關。
這里的關鍵因素之一，是病毒的潛伏期（incubation period）長短。
所謂的潛伏期，通常指的是接觸病原體到出現癥狀的時間。不同疾病的潛伏期差異巨大，比如流感的潛伏期只有1~2天，麻疹是9~12天，而狂犬病通常是1~3個月，艾滋病可以長達數年（圖2）。

我們上面提到在首次自然感染或者接種疫苗后，一部分B細胞分化成了記憶B細胞，而再次遇到病原體入侵時，記憶B細胞會產生更高水平的抗體對抗病原體。
但是這里有個問題——記憶B細胞的激活是需要3~5天時間的。
所以這里就會出現一個時間窗。在不同類型的病毒上面，這個時間窗會產生很大的影響，可以分為三類情況：
1. 有一些病毒（比如黃熱?。┰诔醮胃腥净蛘呓臃N疫苗后，抗體會數十年甚至終身維持在保護閾值以上，都不需要記憶B細胞出馬了（圖3C）。

2. 一些病毒（比如麻疹、天花和乙肝）的潛伏期比較長，疫苗在預防再次感染方面非常有效，因為在病毒大量復制之前，免疫系統就開始發揮作用了，抗體大量產生，阻止病毒在體內的復制和排出（圖3A）。
3. 但是在面對一些潛伏期很短的病毒（比如流感、冠狀病毒引起的普通感冒）時，免疫系統沒有足夠的時間產生應答來阻止感染，也就是病毒仍然可以進入我們的上呼吸道，并在記憶B細胞活化之前開始大量復制（圖3B）。
三
我們所說的感染，其實嚴格來說指的是病毒在我們體內復制、在呼吸道排出并且能被核酸檢測發現，這時候我們才知道一個人被感染了。而只有在疫苗接種后產生高水平抗體的時期，才能有效預防感染。
無論麻疹疫苗、新冠疫苗還是流感疫苗，幾乎所有的疫苗在接種之后，抗體水平都是在逐漸下降的，有的降得快，有的降得慢；有些雖然下降但始終能維持在保護閾值以上，有些則不然。
對于潛伏期比較短的病毒，免疫記憶可能無法保護我們避免感染，也無法通過疫苗接種達到持久保護的目的，所以我們的解決辦法是不斷進行加強接種，使得抗體水平始終維持在保護閾值之上。
有一些兒童免疫規劃疫苗就是如此，比如百日咳、白喉、破傷風疫苗（百白破）和脊髓灰質炎疫苗，這些疫苗的接種貫穿了我們整個幼兒時期。按照現行的免疫規劃，這兩種疫苗在5歲之前都需要接種4劑次。

四
而新冠病毒，更接近上面說的第二類情況——新冠病毒的潛伏期并不長，其中一些變異體的潛伏期更短。
比如現在的Omicron。
今年8月，清華大學和北京大學的研究人員在JAMA network上發表一項研究，通過對全球兩年多以來141篇論文的薈萃分析，研究人員匯總出新冠病毒不同毒株的潛伏期分別為：
-原始毒株 6.65天；
-Alpha 5.00天；
-Beta 4.50天；
-Delta 4.41天；
-Omicron 3.42天。
作為對比，我們可以看一下其他急性呼吸道傳播病毒的潛伏期，比如甲型流感（1.43~1.64天）、副流感（2.6天）、呼吸道合胞病毒（4.4 天）和鼻病毒（1.4 天），另外過去四種引起普通感冒癥狀的人類冠狀病毒（如229E和NL63），平均潛伏期為3.2天。
所以一方面是疫苗接種后抗體水平逐漸下降，另外一方面在遇到Omicron時，體內的免疫記憶無法完全在病毒大量復制之前激活，這時候就出現了突破性感染。實際上不僅僅只是新冠疫苗接種后會遇到抗體水平下降的問題，新冠病毒自然感染后同樣也會出現這個情況。根據NEJM去年發的一項研究，新冠輕癥康復者IgG抗體的半衰期大約是36天，也就是過了36天，抗體水平就會減半。
這就是為什么接種了新冠疫苗后（或者初次感染后）還會被感染的原因之一。但是和未接種疫苗的感染者相比，接種過疫苗的感染者無論是病程長短還是病情嚴重程度都會好很多，出現重癥的概率低很多。
這就是體現T細胞和記憶B細胞作用的時候了（圖4）。T細胞無法阻止感染，但它們是決定被感染后是否發展為重癥的關鍵之一；記憶B細胞的產生較慢，但它們是維持長期免疫力的關鍵。

雖然新冠病毒的潛伏期很短，記憶B細胞未能完全保護我們避免感染，但它也在爭分奪秒地與病毒抗爭。
用四個字形容就是——雖遲但到。
所以總結一下，為什么接種疫苗后幾個月，出現越來越多的突破性感染？
-在人群免疫系統的壓力下，具有更強免疫逃逸能力的變異體在競爭中脫穎而出；
-人體抗體水平隨著時間推移正在下降，而其中一小部分人（比如老年人、免疫缺陷人群）更容易低于保護閾值。
為什么接種疫苗者出現突破性感染，不容易發展為重癥？
-因為體內的T細胞和記憶B細胞在迅速活化。

五
那么，是否有可能通過加強針接種，有效預防Omicron的感染呢？
有兩個可能的辦法：
-不斷接種加強針（類似流感疫苗）；
-接種誘導較強黏膜免疫的疫苗（如霧化吸入/鼻噴疫苗）。
但兩種都有缺陷。
首先流感也是一種短潛伏期病毒，并且由于抗原漂移和抗原轉換存在大量變異體，使得流感疫苗在預防感染的有效率一直不高（歷年來大概20%~50%）。在新冠上，如果是現有疫苗加強接種，在6個月后仍然不可避免出現抗體水平下降。
而關于很多人關注的霧化吸入/鼻噴疫苗，可以說理想很豐滿，但現實很骨感，因為這類疫苗最大的亮點——黏膜免疫很難直接測量，再者過去流感的鼻噴疫苗并未顯示出比肌注疫苗高得多的保護力，最后就是它也不可避免的會遇到抗體水平隨時間推移下降問題。
所以回到今冬的加強針。目前一些國家已經開始了二價疫苗（含Omicron抗原）的接種，作為今冬防控疫情的重要策略；國內目前幾家疫苗企業的Omicron疫苗臨床試驗數據尚未公布，預計短時間內沒有大規模接種的可能。但目前幸運的一點是所有證據都表明，無論是原始疫苗還是新一代疫苗，它們在預防重癥方面仍然非常有效。
因此即便是二價疫苗，仍然也會遇到上面提到的抗體水平下降問題。加強針可有效預防重癥和死亡，但單純借助疫苗預防感染是一個難度很大的目標，尤其是缺乏混合免疫的地區，即便普遍接種新一代加強針也可能很難達成這個目標。
在疫情防控中，我們的武器包括各種疫苗、藥物、NPI以及醫療轉診體系等，如何在現有條件下發揮每一種措施的最大價值，這是一個復雜的問題。這個冬天許多國家有可能會出現新冠+流感的雙重沖擊，臨床醫療和公共衛生系統還是會面臨較大的壓力。