司美格魯肽片獲批上市，口服技術(shù)太逆天！減肥人士能吃么？

出品|眼健為實(shí)

作者|陳真真

過去幾年，減肥人士們可能都聽說過“司美格魯肽”的大名。憑借一周只用注射一次、快速減重這兩大標(biāo)簽，它很快就成了整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的現(xiàn)象級大單品。就連馬斯克都為它“帶過貨”，有網(wǎng)友在推特上問馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說：斷食，以及，Wegovy（適應(yīng)癥為減重的司美格魯肽注射液），這讓我一個(gè)月減重18斤。

由于減肥的名聲太大，導(dǎo)致大家都已經(jīng)忽視了，它實(shí)際上是一款降糖藥，而非減肥藥。至少目前在中國，司美格魯肽適應(yīng)癥僅獲批用于2型糖尿病，尚未獲批用于減肥。

作為一款降糖藥，司美格魯肽可謂是優(yōu)點(diǎn)多多，除了降糖之外還有心血管保護(hù)作用，能減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低心血管疾病的死亡率，以及明確的減重效果。

而近期，司美格魯肽又迎來了一個(gè)重磅消息。2024年1月，諾和諾德司美格魯肽片（商品名：諾和忻）獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。這意味著，未來我國糖尿病患者可以實(shí)現(xiàn)口服司美格魯肽了！

“神藥”司美格魯肽順利實(shí)現(xiàn)口服，背后有怎樣歷史性的意義？相比于針劑，司美格魯肽口服制劑，療效和安全性如何？我國患者是否可以消費(fèi)得起？是否可以用于減重？本期《眼健為實(shí)》來揭秘！

1、司美格魯肽從注射變成了口服，技術(shù)到底有多“逆天”？

一直以來，司美格魯肽都是采用注射給藥。它的外形類似一支筆，需要在使用前安裝上針頭，完成排氣，調(diào)好劑量刻度，消毒注射部位，再進(jìn)行注射。注射的過程中，很多新手都會(huì)先進(jìn)行一番心理建設(shè)，“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢一針下去，有些許痛感”，一位初次嘗試注射的糖友這樣在社交媒體上記錄。

司美格魯肽注射方式需要一定操作技巧，并會(huì)帶來給藥創(chuàng)傷，且需要全程冷鏈，影響患者的依從性。因此研究人員一直希望找到更方便的給藥方式，比如口服給藥。

然而理想和現(xiàn)實(shí)總是有巨大的鴻溝。司美格魯肽屬于GLP-1RA類藥物，實(shí)現(xiàn)口服一直是藥物制劑研發(fā)歷程上的難題。原因是，和胰島素一樣，司美格魯肽屬于多肽類物質(zhì)，如果口服的話，還沒被胃腸吸收，就已經(jīng)被胃酸和消化道內(nèi)的蛋白酶破壞。

2019年，美國FDA批準(zhǔn)司美格魯肽片劑上市，這意味著全球首個(gè)口服GLP-1RA類藥物獲批，具有堪稱里程碑的意義。要知道，胰島素自1921年被發(fā)現(xiàn)以來，全球至今仍未出現(xiàn)任何一款口服胰島素產(chǎn)品。

諾和諾德的科學(xué)家們創(chuàng)新性地使用了“SNAC吸收促進(jìn)劑”，將口服司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。

SNAC的全名叫（N-[(2-羥基苯甲酰)胺基]）辛酸鈉），這是一種腸道滲透促進(jìn)劑，可以和多肽一同粘附在胃粘膜上，從而促進(jìn)胃粘膜吸收。當(dāng)片劑成功進(jìn)入胃內(nèi)并崩解后，SNAC通過緩沖作用升高胃內(nèi)局部pH，中和了局部胃酸的酸性，減少了胃蛋白酶對司美格魯肽的降解。緊接著，SNAC結(jié)合到胃細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞膜快速吸收入血。簡單來說，就是藥物還沒有來得及被分解，就已經(jīng)被吸收了。

藥企從業(yè)者、美國阿拉巴馬分校遺傳學(xué)博士周葉斌曾撰文指出，這是一件“看似簡單，實(shí)則很逆天”的事。最關(guān)鍵的是，這個(gè)創(chuàng)新技術(shù)為今后所有肽類藥物都打下基礎(chǔ)，可以預(yù)見，未來各種口服胰島素都會(huì)陸續(xù)上市。

2、司美格魯肽片劑與針劑，療效和安全性是否有區(qū)別？

既然是全球第一款上市的口服GLP-1RA類藥物，司美格魯肽片的效果是否會(huì)不如注射液體呢？

對此，諾和諾德的PIONEER系列臨床研究給出了結(jié)果：口服司美格魯肽不僅保留了注射劑的有效性和安全性，而且消除了注射劑相關(guān)的依從性問題。

在有效性方面，司美格魯肽兩種劑型的量效曲線基本完全一致，兩種制劑均能顯著降低HbA1c水平，使HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著提升最高達(dá)80%。在安全性方面，兩種制劑最常見的不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)，以輕中度惡心多見，隨時(shí)間推移而逐漸減少，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對照組類似。

也就是說，在臨床療效和安全性方面，司美格魯肽兩種劑型“不分伯仲”，均可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、安全降糖。

目前，這兩種劑型最顯著的區(qū)別在于使用頻率上，注射液是每周完成一次給藥，片劑則是每天服藥。此外，口服片劑無需冷鏈存儲(chǔ)和運(yùn)輸，對患者來說，服用起來更方便。

3、價(jià)格貴不貴？是不是大眾可以消費(fèi)的？

司美格魯肽片劑被大眾接受的程度，還取決于一個(gè)關(guān)鍵因素，價(jià)格。

我們先來看看司美格魯肽針劑的價(jià)格。目前國內(nèi)司美格魯肽注射液主要有兩個(gè)規(guī)格，1.5ml或3ml，均為1.34mg/ml。在電商平臺(tái)上，1.5ml的價(jià)格約在700元，3ml的價(jià)格約在850元。公立醫(yī)院司美格魯肽（3ml）的價(jià)格則更低，約在716元/支。

司美格魯肽注射劑的用量為每次0.25mg~1mg，每周用藥1次，每月使用量約在1-4mg。如果購買3ml規(guī)格的司美格魯肽注射液，則每個(gè)月使用價(jià)格約在180-850元。此外，注射劑型已經(jīng)進(jìn)入乙類醫(yī)保，可報(bào)銷50%-80%費(fèi)用。如果有醫(yī)保能報(bào)銷，則每月使用司美格魯肽約在53.7-214元，患者負(fù)擔(dān)更輕。

目前，司美格魯肽片在國內(nèi)上市的價(jià)格還未公布。根據(jù)已經(jīng)上市的國家來看，在歐美地區(qū)的定價(jià)最高，不同劑量（3毫克/7毫克/14毫克）的司美格魯肽片（30片）價(jià)格均在935.77美元，每片約合人民幣223.9元。日本地區(qū)則定價(jià)最便宜，它們是按照劑量進(jìn)行定價(jià)的，最低的3毫克劑量6.8元/片，最高的14毫克劑量23.7元/片。

如果我國的定價(jià)參照日版司美格魯肽片價(jià)格來算，使用者每月使用價(jià)格約在200-700元，基本與國內(nèi)注射液價(jià)格持平。

司美格魯肽片進(jìn)入中國市場，決定價(jià)格的因素很多，有業(yè)內(nèi)專家表示，口服片劑初始定價(jià)則可能較高，是否能納入醫(yī)保也還不明確。

如果真的能以較低的價(jià)格進(jìn)入市場，那無疑將造福了眾多糖尿病患者。

4、新上市的司美格魯肽片，是否可以用于減重？

司美格魯肽片上市后，相信不少減肥人士都會(huì)盯上這款“口服降糖藥”。甚至在國內(nèi)，已經(jīng)有不少人通過代購的方式，吃上了司美格魯肽片。在某社交軟件上，有用戶分享了自己通過代購買來的“日版口服司美格魯肽”的服用感受，“雖然瘦了，但是副作用很大”，“惡心嘔吐拉肚，一周瘦了3公斤。”

（在社交媒體上，網(wǎng)友們討論口服司美格魯肽減肥的感受）

必須強(qiáng)調(diào)的是，目前，司美格魯肽片的減重適應(yīng)癥仍在Ⅲ期臨床階段，且尚未在任何國家和地區(qū)獲批可以用于減重。此次在我國獲批的口服司美格魯肽片，其適應(yīng)癥也并不包括減重。

即便是適應(yīng)癥為減重的司美格魯肽注射液，美國FDA也嚴(yán)格限制了其用于減肥的適應(yīng)癥：適用于成年人體重指數(shù)BMI≥30kg/㎡的患者；伴有至少一種體重相關(guān)疾病（如高血壓、2型糖尿病、高膽固醇）的成年超重人群BMI≥27kg/㎡。超適應(yīng)癥使用不僅不會(huì)帶來任何益處，反而會(huì)將自己暴露在風(fēng)險(xiǎn)之中，切勿盲目使用。

根據(jù)此前司美格魯肽針劑在減重領(lǐng)域出現(xiàn)的種種濫用、超適應(yīng)癥使用情況，可以推測，司美格魯肽片上市后，也會(huì)出現(xiàn)一些使用亂象。這些亂象背后，有利益的追逐，也有對美的追求，然而，合理使用才能讓新藥發(fā)揮最大優(yōu)勢，讓每個(gè)患者真正受益。

【參考文獻(xiàn)】

【1】Knudsen LB, Lau J. The Discovery andDevelopment of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2019Apr 12;10:155. doi: 10.3389/fendo.2019.00155.

【2】Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide:An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020 Sep;11(9):1965-1982. doi:10.1007/s13300-020-00894-y.

【3】Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, etal. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med.Mar 18 2021;384(11):989-1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183

【4】Aroda, V.R., et al.PIONEER 1:Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral SemaglutideMonotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes.Diabetes Care, 2019. 42(9): p. 1724-1732.

【5】Rodbard, H.W., et al.OralSemaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolledon Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care, 2019. 42(12): p. 2272-2281.

【6】Rosenstock, J., et al.Effect ofAdditional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in AdultsWith Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea:The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019. 321(15): p. 1466-1480.

【7】Pratley, R., et al.Oral semaglutideversus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): arandomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet, 2019. 394(10192): p. 39-50.

【8】Mosenzon, O., et al.Efficacy andsafety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renalimpairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial.Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 7(7): p. 515-527.

【9】Husain, M., et al.Oral Semaglutideand Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2019.381(9): p. 841-851.

【10】Pieber, T.R., et al.Efficacy andsafety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin intype 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3atrial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 7(7): p. 528-539.

【11】Zinman, B., et al.Efficacy, Safety,and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With orWithout Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial.Diabetes Care, 2019. 42(12): p. 2262-2271.

【12】口服版司美格魯肽中國上市用于糖尿病，制劑創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)口服https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26193699

【13】司美格魯肽片國內(nèi)獲批，歐美定價(jià)最高、日本最低

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