兩款仿制藥一致性評價關鍵數據雷同，專業人士稱“基本不可能”

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在仿制藥與原研藥的一致性評價中，會通過生物等效性試驗來證明療效無異。其中，T/R比值是最關鍵的指標，也就是受試制劑（仿制藥，T）與參比制劑（原研藥，R）的血藥濃度之比。理論上，不同藥品試驗得到的數據是不同的，如果出現反例，就未免令人疑惑。

近日，一位專業人士告訴第一財經， 北大核心期刊《中國臨床藥理學雜志》在2021年和2024年分別刊發了兩款參加國家藥品集采藥品的生物等效性研究論文（《鹽酸克林霉素膠囊在中國健康受試者體內的藥代動力學及生物等效性研究》和《富馬酸丙酚替諾福韋片在中國健康受試者體內的生物等效性研究》），兩個研究的T/R比值及其90%置信區間數據完全一致。 這到底是研究者數據統計失誤還是論文撰寫錯誤？

刊發在《中國臨床藥理學雜志》2021(01)上的《鹽》文，是用以評價華中藥業股份有限公司的鹽酸克林霉素膠囊在中國健康受試者中的藥代動力學特征,并評價兩種制劑的生物等效性。 結果顯示，單劑量空腹給藥受試藥物和參比藥物克林霉素的主要藥代動力學參數，經對數轉換后進行方差分析，其90%置信區間空腹狀態下分別為94.75%~111.37%,198.81%~1.74%,98.34%~111.66%;餐后狀態下分別為84.81%~104.19%、94.33%~112.92%,93.99%~113.64%。 結論為，空腹和餐后狀態下,兩種鹽酸克林霉素膠囊的主要藥代動力學參數相近,具有生物等效性。

刊發在《中國臨床藥理學雜志》2024(14)上的《富》文，是用以評價華潤三九醫藥股份有限公司的富馬酸丙酚替諾福韋片在中國健康受試者體內的生物等效性。 其研究結果顯示： 受試制劑/參比制劑 Cmax、AUC0 － t和 AUC0 － ∞ 幾何均值比值( 90% CI) 分別 為 94. 00% ( 84. 81% ～ 104. 19% ) 、103. 21%( 94. 33% ～ 112. 92% ) 和 103. 35% ( 93. 99% ～113. 64% ) ，均在 80. 00% ～ 125. 00% 內。 結果表明，兩種制劑在空腹和餐后條件下單次口服給藥均具有生物等效性。

（CDE更新后數據）

（論文截圖）

鹽酸克林霉素膠囊為抗生素類藥品，適用于由鏈球菌屬、葡萄球菌屬及厭氧菌等敏感菌株所致的感染。 而富馬酸丙酚替諾福片主要用于治療慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化。

“一致性評價的關鍵是仿制藥與參比制劑（一般是對應的原研藥）的T/R比值，我國國家藥監局和美國FDA的規定是T/R比值的90%置信區間在80%~125%之間則視為具有生物等效性。也就是說，一個生物等效性試驗的最關鍵數據就是T/R比值及其90%置信區間。 不同試驗的原始數據不同，理應得到的比值和置信區間也不同。不知為何，這兩個不同藥物的不同試驗，雖然原始數據不同，得到的關鍵比值和區間卻是一樣的。 ”發現論文中數據有問題的一位專業人士表示。

而鹽酸克林霉素的文獻數據，與之前國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公示的數據也一致。 富馬酸丙酚替諾福片的公示數據，目前官網尚無法查詢到。 不過，根據華潤三九公司官網信息，其產品“富馬酸丙酚替諾福韋”（TAF）片獲批上市并中選國家集采，該品種注冊分類為化藥4類（仿制藥，視同通過仿制藥質量與療效一致性評價）。 根據藥監局境內生產藥品查詢結果，華潤三九只有這一款富馬酸丙酚替諾福韋片。 從國家藥監局臨床試驗平臺查詢，華潤三九也只有這一款富馬酸丙酚替諾福韋片進行生物等效性測試（CTR20200796、CTR20200797），該試驗的申請人為華潤三九醫藥股份有限公司崔曉彤，亦是上述論文作者之一。

另外一位參與仿制藥一致性評價的藥學專家告訴記者，90%置信區間的計算值是用數據的均值（受藥物的PK行為影響）和標準差（受個體內變異影響）計算的，也就是說如果想要兩組數據的90%置信區間完全相同，就需要兩組數據的均值和標準差是完全相同的。

“這種情況在藥物種類不同時是基本不會出現的。 因為富馬酸丙酚替諾福韋片和鹽酸克拉霉素膠囊的PK及CV相差甚遠。 而且即使是藥物種類相同，這種情況也極難出現。原因是兩次試驗的人群是不同的，他們的生理狀態會有差異或波動。在我們既往一千余個品種的試驗中， 即使是同一藥物重復試驗兩次，這種情況都從未發生過 。這里展示的兩篇文章空腹、餐后共產生6個PK參數的90%置信區間，6組數據都完全一致，這種幾率是極小的。”上述藥學專家表示。

“兩篇論文出現數據雷同，有兩個環節可能導致，一個是論文審核不仔細，另一個是論文作者寫作過程不夠嚴謹。 從研究者角度，很難出現相同的數據，因為研究者所收集到的受試者血液樣本數據，需要輸入一個軟件，通過一個計算公式進行計算。 兩種不同的藥物，不太可能出現相同的計算結果。 所以，一個可能的原因是，作者在先發表的文章上進行了修改，但這組數據沒有被修改過來。 ”上述藥學專家表示。

該專家還指出《鹽》文摘要中出現的另一處錯誤，其90%置信區間數據“198.81%~111.74%”，“198.81%一看就是錯誤的，可能是98.81%。 ”

值得注意的是，這兩款藥品的臨床試驗均由遼寧中醫藥大學附屬醫院和藥物研發第三方機構安徽萬邦負責。 兩個試驗的負責人均為王文萍、李曉斌。

相關業內人士認為，科學來不得半點虛假，無論是研究者還是登載研究論文的專業出版物。 事關生命健康的藥品研究數據，更不容半點含糊。 此事真相究竟如何，尚待相關部門核查處理。

文章來源：第一財經 作者：馬曉華

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